REVERSE: Zlepšení léčby posttraumatické stresové poruchy (PTSD) s antagonismem glukokortikoidních receptorů (GR) (REVERSE)

Odůvodnění:

Posttraumatická stresová porucha (PTSD) je psychiatrická porucha, která se může vyvinout u lidí, kteří zažili nebo byli svědky traumatické události. Příznaky PTSD zahrnují vzpomínky, noční můry, potíže se spánkem, potíže se soustředěním, podrážděnost a vyhýbání se lidem, místům nebo činnostem, které osobě připomínají traumatickou událost. I když existují účinné způsoby léčby (např. psychoterapie založené na expozici a antidepresiva), ne všichni pacienti reagují. Antagonismus glukokortikoidních receptorů (GR) je potenciální terapií pro léčbu posttraumatické stresové poruchy (PTSD) rezistentní na léčbu založenou na myšlence, že PTSD může být způsobena nebo exacerbována dysregulací systému reakce těla na stres, a na výsledcích několika malé klinické studie. Předpokládá se, že blokováním působení kortizolu na GR antagonisté GR mohou být schopni snížit závažnost symptomů PTSD a zlepšit výsledky léčby. Randomizované kontrolované studie (RCT) mohou poskytnout vysoce kvalitní důkazy o účinnosti léčby a optimalizovat výběr off-label léčby pro pacienty na základě důkazů. Cílem je proto prozkoumat, zda psychologické a biologické následky traumatického stresu a PTSD mohou být cíleny blokádou glukokortikoidního receptoru (GR) pomocí generického léku mifepriston ve dvojitě slepé, placebem kontrolované RCT.

Objektivní:

Testovat hypotézu, že léčba GR-antagonistou mifepristonem je účinnější než placebo pro snížení závažnosti symptomů PTSD u PTSD rezistentních na léčbu.

Hlavní koncové body zkušební verze:

Zlepšení symptomů PTSD, měřeno měsíční verzí CAPS-5 (Clinician Administered PTSD scale) u pacientů s PTSD rezistentním na léčbu, 4 týdny po zahájení intervence. Sekundární koncové body studie

• Závažnost symptomů PTSD měřená týdenní verzí PCL-5, od výchozího stavu do 12 týdnů po zahájení intervence (T3).
• Dlouhodobá závažnost symptomů PTSD měřená pomocí CAPS-5 12 týdnů po začátku intervence (T3).
• Ztráta diagnózy (skóre <26 a absence kritérií PTSD s CAPS-5) 4 týdny po zahájení intervence.
• Odpověď na léčbu (minimální pokles o 10 bodů na skóre PCL-5 a CAPS-5) 1, 4 a 12 týdnů po zahájení intervence.

• Další klinické výsledky 1, 4 a 12 týdnů po zahájení intervence:

  • zdravotní postižení (WHO Disability Schedule 2.0; WHO-DAS II),
  • spánek (Insomnia Severity Index; ISI),
  • subjektivní stres (Perceived Stress Scale; PSS),
  • příznaky úzkosti (Beck Anxiety Inventory; BAI),
  • příznaky deprese (IDS-SR),
  • sebevražedné myšlenky a chování (Columbia-Suicide Severity Rating Scale).

Zkušební design:

Experimentální protokol se skládá z placebem kontrolované dvojitě zaslepené RCT se 4 osobními setkáními:

• základní linie (TO, 2,5 hodiny);
• pointervenční T1, 8 dní po zahájení (1 hodina);
• pointervenční T2, 4 týdny po zahájení (2 hodiny).
• pointervenční T3, 12 týdnů (2 hodiny).

Zkušební populace:

60 dospělých pacientů (muž/žena, 18+ let) s PTSD rezistentní na léčbu (bez odpovědi na dvě léčby PTSD založené na důkazech, z nichž alespoň jedna je psychoterapie zaměřená na trauma). Intervence Pacienti jsou randomizováni pro léčbu GR antagonistou mifepristonem (1200 mg/den po dobu 7 dnů) nebo odpovídajícím placebem (denně po dobu 7 dnů). Studovaná medikace bude podávána během základního měření (TO) a užívána jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Klinická měření se skládají z klinických rozhovorů a dotazníků. Během vstupních návštěv se u ženy ve fertilním věku (WOCBP) provádí těhotenský test a krev se odebírá v T1, aby se vyhodnotily plazmatické hladiny mifepristonu.

Etická hlediska související s klinickým hodnocením, včetně očekávaného přínosu pro jednotlivého subjektu nebo skupinu pacientů reprezentovaných subjekty hodnocení, jakož i povaha a rozsah zátěže a rizik:

Mifepriston se již několik desetiletí klinicky používá u Cushingova syndromu (antiglukokortikoidní účinky) a ukončení těhotenství (antiprogesteronové účinky). Mifepriston je obecně dobře snášen a několik dvojitě zaslepených studií s identickou dobou trvání a dávkou prokázalo (7 dní, 1200 mg), že bezpečnostní profil mifepristonu je srovnatelný s profilem u placeba, a proto došlo k vynechání studie z důvodu vedlejších účinků. vyšší u placeba (1,6 %) než u mifepristonu (1,4 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky (AE) byly nauzea, bolest hlavy, závratě a sucho v ústech a byly srovnatelné mezi skupinami s mifepristonem a placebem. S ohledem na aktivitu progesteronového receptoru mifepristonu a jeho indikaci k ukončení těhotenství jsou WOCBP, kteří nesouhlasí s používáním nehormonální antikoncepční metody (kondom) během intervence a do 1 měsíce po intervenci, přísně vyloučeni z účasti v této studii .