REVERSE: Melhorando o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) resistente ao tratamento com Antagonismo do Receptor de Glucocorticóide (GR) (REVERSE)

Justificativa:

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é um transtorno psiquiátrico que pode se desenvolver em pessoas que vivenciaram ou testemunharam um evento traumático. Os sintomas do TEPT incluem flashbacks, pesadelos, dificuldade para dormir, dificuldade de concentração, irritabilidade e evitação de pessoas, lugares ou atividades que lembrem a pessoa do evento traumático. Embora existam tratamentos eficazes (por ex. psicoterapias baseadas na exposição e antidepressivos), nem todos os pacientes respondem. O antagonismo do receptor de glicocorticóide (GR) é uma terapia potencial para o tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) resistente ao tratamento, com base na ideia de que o TEPT pode ser causado ou exacerbado pela desregulação do sistema de resposta ao estresse do corpo e nos resultados de vários pequenos ensaios clínicos. Ao bloquear as ações do cortisol no GR, acredita-se que os antagonistas do GR possam reduzir a gravidade dos sintomas de TEPT e melhorar os resultados do tratamento. Ensaios clínicos randomizados (ECR) podem fornecer evidências de alta qualidade sobre a eficácia do tratamento e otimizar a seleção baseada em evidências de tratamentos off-label para pacientes. Portanto, o objetivo é investigar se as sequelas psicológicas e biológicas do estresse traumático e do TEPT podem ser direcionadas pelo bloqueio do receptor de glicocorticóide (GR) usando o medicamento genérico mifepristona em um RCT duplo-cego controlado por placebo.

Objetivo:

Para testar a hipótese de que o tratamento com o antagonista GR mifepristona é mais eficaz do que o placebo para reduzir a gravidade dos sintomas de TEPT em TEPT resistente ao tratamento.

Principais endpoints de teste:

Melhoria dos sintomas de TEPT, conforme medido com a versão mensal do CAPS-5 (escala de PTSD administrado pelo médico) em pacientes com TEPT resistente ao tratamento, 4 semanas após o início da intervenção. Endpoints de teste secundários

• Gravidade dos sintomas de TEPT medida com a versão semanal do PCL-5, desde o início até 12 semanas após o início da intervenção (T3).
• Gravidade dos sintomas de TEPT em longo prazo medida com o CAPS-5, 12 semanas após o início da intervenção (T3).
• Perda do diagnóstico (pontuação <26 e ausência de critérios de TEPT com CAPS-5), 4 semanas após o início da intervenção.
• Resposta ao tratamento (diminuição mínima de 10 pontos nas pontuações PCL-5 e CAPS-5) 1, 4 e 12 semanas após o início da intervenção.

• Outros resultados clínicos 1, 4 e 12 semanas após o início da intervenção:

  • deficiência (Programa de Incapacidade da OMS 2.0; OMS-DAS II),
  • sono (Índice de Gravidade da Insônia; ISI),
  • estresse subjetivo (Escala de Estresse Percebido; PSS),
  • sintomas de ansiedade (Inventário de Ansiedade de Beck; BAI),
  • sintomas depressivos (IDS-SR),
  • ideação e comportamento suicida (Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia).

Projeto de teste:

O protocolo experimental consiste em um ECR duplo-cego controlado por placebo com 4 reuniões presenciais:

• linha de base (T0, 2,5 horas);
• T1 pós-intervenção, 8 dias após início (1h);
• T2 pós-intervenção, 4 semanas após o início (2h).
• pós-intervenção T3, 12 semanas (2h).

População experimental:

60 pacientes adultos (homens/mulheres, maiores de 18 anos), com TEPT resistente ao tratamento (não resposta a dois tratamentos de TEPT baseados em evidências, pelo menos um dos quais é psicoterapia focada no trauma). Intervenção Os pacientes são randomizados para tratamento com o antagonista GR mifepristona (1200 mg/dia por 7 dias) ou placebo correspondente (diariamente por 7 dias). A medicação do estudo será dispensada durante a medição inicial (T0) e tomada uma vez ao dia durante 7 dias consecutivos. As medições clínicas consistem em entrevistas clínicas e questionários. Durante as visitas iniciais, um teste de gravidez é realizado em mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), e o sangue é coletado em T1 para avaliar os níveis plasmáticos de mifepristona.

Considerações éticas relativas ao ensaio clínico, incluindo o benefício esperado para o sujeito individual ou grupo de pacientes representado pelos sujeitos do ensaio, bem como a natureza e extensão dos encargos e riscos:

A mifepristona tem sido usada clinicamente para a síndrome de Cushing (efeitos antiglicocorticóides) e interrupção da gravidez (efeitos antiprogesterona) há várias décadas. A mifepristona é geralmente bem tolerada, e vários estudos duplo-cegos usando duração e dose idênticas demonstraram (7 dias, 1.200 mg) que o perfil de segurança da mifepristona é comparável ao do tratamento com placebo, e as desistências do estudo devido a efeitos colaterais foram maior para placebo (1,6%) do que para mifepristona (1,4%). Os eventos adversos (EAs) mais comuns foram náusea, dor de cabeça, tontura e boca seca e foram comparáveis ​​entre os grupos de mifepristona e placebo. No que diz respeito à atividade do receptor de progesterona da mifepristona e sua indicação para interrupção da gravidez, os WOCBP que não concordarem em usar um método contraceptivo não hormonal (preservativo) durante a intervenção e até 1 mês após a intervenção, estão estritamente excluídos de participar deste estudo .