RÜCKWÄRTS: Verbesserung der behandlungsresistenten posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) durch Glukokortikoidrezeptor (GR)-Antagonismus (REVERSE)

Begründung:

Posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) ist eine psychiatrische Störung, die bei Menschen auftreten kann, die ein traumatisches Ereignis erlebt oder miterlebt haben. Zu den Symptomen einer PTBS gehören Flashbacks, Albträume, Schlafstörungen, Konzentrationsschwierigkeiten, Reizbarkeit und die Vermeidung von Menschen, Orten oder Aktivitäten, die die Person an das traumatische Ereignis erinnern. Auch wenn es wirksame Behandlungsmethoden gibt (z.B. (expositionsbasierte Psychotherapien und Antidepressiva) sprechen nicht alle Patienten darauf an. Der Glukokortikoidrezeptor (GR)-Antagonismus ist eine potenzielle Therapie zur Behandlung der behandlungsresistenten posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD), basierend auf der Idee, dass PTSD durch eine Fehlregulation des Stressreaktionssystems des Körpers verursacht oder verschlimmert werden kann, und auf den Ergebnissen mehrerer kleine klinische Studien. Es wird angenommen, dass GR-Antagonisten durch die Blockierung der Wirkung von Cortisol am GR in der Lage sein könnten, die Schwere der PTBS-Symptome zu verringern und die Behandlungsergebnisse zu verbessern. Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) können qualitativ hochwertige Beweise für die Wirksamkeit der Behandlung liefern und die evidenzbasierte Auswahl von Off-Label-Behandlungen für Patienten optimieren. Ziel ist es daher, in einer doppelblinden, placebokontrollierten RCT zu untersuchen, ob die psychologischen und biologischen Folgen von traumatischem Stress und PTSD durch die Blockade des Glukokortikoidrezeptors (GR) unter Verwendung des Generikums Mifepriston bekämpft werden können.

Objektiv:

Um die Hypothese zu testen, dass die Behandlung mit dem GR-Antagonisten Mifepriston wirksamer ist als Placebo, um die Schwere der PTSD-Symptome bei behandlungsresistenter PTSD zu reduzieren.

Hauptendpunkte der Studie:

Verbesserung der PTSD-Symptome, gemessen mit der monatlichen Version des CAPS-5 (Clinician Administered PTSD Scale) bei Patienten mit behandlungsresistenter PTSD, 4 Wochen nach Beginn der Intervention. Sekundäre Studienendpunkte

• Schweregrad der PTSD-Symptome, gemessen mit der wöchentlichen Version des PCL-5, vom Ausgangswert bis 12 Wochen nach Beginn der Intervention (T3).
• Langfristiger Schweregrad der PTSD-Symptome, gemessen mit CAPS-5, 12 Wochen nach Beginn der Intervention (T3).
• Verlust der Diagnose (Score von <26 und Fehlen der PTBS-Kriterien mit CAPS-5), 4 Wochen nach Beginn der Intervention.
• Ansprechen auf die Behandlung (mindestens 10 Punkte bei den PCL-5- und CAPS-5-Scores) 1, 4 und 12 Wochen nach Beginn der Intervention.

• Weitere klinische Ergebnisse 1, 4 und 12 Wochen nach Beginn der Intervention:

  • Behinderung (WHO Disability Schedule 2.0; WHO-DAS II),
  • Schlaf (Insomnia Severity Index; ISI),
  • subjektiver Stress (Perceived Stress Scale; PSS),
  • Angstsymptome (Beck Anxiety Inventory; BAI),
  • depressive Symptome (IDS-SR),
  • Selbstmordgedanken und Selbstmordverhalten (Columbia-Suicide Severity Rating Scale).

Versuchsdesign:

Das Versuchsprotokoll besteht aus einer placebokontrollierten doppelblinden RCT mit 4 persönlichen Treffen:

• Grundlinie (T0, 2,5 Stunden);
• Post-Intervention T1, 8 Tage nach Beginn (1 Stunde);
• Post-Intervention T2, 4 Wochen nach Beginn (2 Stunden).
• Postintervention T3, 12 Wochen (2 Stunden).

Versuchspopulation:

60 erwachsene Patienten (männlich/weiblich, 18+ Jahre) mit behandlungsresistenter PTBS (kein Ansprechen auf zwei evidenzbasierte PTBS-Behandlungen, davon mindestens eine traumafokussierte Psychotherapie). Interventionspatienten werden randomisiert einer Behandlung mit dem GR-Antagonisten Mifepriston (1200 mg/Tag für 7 Tage) oder einem passenden Placebo (täglich für 7 Tage) zugeteilt. Die Studienmedikation wird während der Basismessung (T0) abgegeben und einmal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen. Klinische Messungen bestehen aus klinischen Interviews und Fragebögen. Während der Basisuntersuchungen wird bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) ein Schwangerschaftstest durchgeführt und bei T1 wird Blut abgenommen, um den Mifepriston-Plasmaspiegel zu bestimmen.

Ethische Überlegungen im Zusammenhang mit der klinischen Studie, einschließlich des erwarteten Nutzens für den einzelnen Probanden oder die durch die Probanden repräsentierte Patientengruppe sowie Art und Ausmaß der Belastungen und Risiken:

Mifepriston wird seit mehreren Jahrzehnten klinisch bei Cushing-Syndrom (Anti-Glukokortikoid-Wirkung) und Schwangerschaftsabbruch (Anti-Progesteron-Wirkung) eingesetzt. Mifepriston wird im Allgemeinen gut vertragen, und mehrere Doppelblindstudien mit identischer Dauer und Dosis (7 Tage, 1200 mg) haben gezeigt, dass das Sicherheitsprofil von Mifepriston mit dem einer Placebo-Behandlung vergleichbar ist und es zu Studienabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen kam höher bei Placebo (1,6 %) als bei Mifepriston (1,4 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Mundtrockenheit und waren zwischen der Mifepriston- und der Placebo-Gruppe vergleichbar. Im Hinblick auf die Progesteronrezeptoraktivität von Mifepriston und seine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch sind WOCBP, die während des Eingriffs und bis zu 1 Monat nach dem Eingriff nicht damit einverstanden sind, eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Kondom) anzuwenden, strikt von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen .