REVERSE: Verbetering van behandelingsresistente posttraumatische stressstoornis (PTSS) met glucocorticoïdreceptorantagonisme (GR) (REVERSE)

Reden:

Posttraumatische stressstoornis (PTSS) is een psychiatrische stoornis die kan ontstaan ​​bij mensen die een traumatische gebeurtenis hebben meegemaakt of er getuige van zijn geweest. Symptomen van PTSS zijn onder meer flashbacks, nachtmerries, slaapproblemen, concentratieproblemen, prikkelbaarheid en het vermijden van mensen, plaatsen of activiteiten die de persoon aan de traumatische gebeurtenis herinneren. Hoewel er effectieve behandelingen zijn (bijv. op blootstelling gebaseerde psychotherapieën en antidepressiva), reageren niet alle patiënten. Glucocorticoïdreceptor (GR)-antagonisme is een potentiële therapie voor de behandeling van therapieresistente posttraumatische stressstoornis (PTSS), gebaseerd op het idee dat PTSS kan worden veroorzaakt of verergerd door ontregeling van het stressresponssysteem van het lichaam, en op de resultaten van verschillende kleine klinische onderzoeken. Door de werking van cortisol op de GR te blokkeren, wordt aangenomen dat GR-antagonisten de ernst van PTSD-symptomen kunnen verminderen en de behandelresultaten kunnen verbeteren. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT) kunnen kwalitatief hoogstaand bewijs leveren over de werkzaamheid van de behandeling en de op bewijs gebaseerde selectie van off-label behandelingen voor patiënten optimaliseren. Daarom is het doel om te onderzoeken of de psychologische en biologische gevolgen van traumatische stress en PTSS kunnen worden aangepakt door het blokkeren van de glucocorticoïdreceptor (GR) met behulp van het generieke medicijn mifepriston in een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde RCT.

Objectief:

Om de hypothese te testen dat behandeling met de GR-antagonist mifepriston effectiever is dan placebo om de ernst van PTSD-symptomen te verminderen bij behandelingsresistente PTSS.

Belangrijkste eindpunten van de proef:

Verbetering van PTSS-symptomen, zoals gemeten met de maandelijkse versie van de CAPS-5 (Clinician Administered PTSD scale) bij patiënten met therapieresistente PTSS, 4 weken na aanvang van de interventie. Secundaire proefeindpunten

• Ernst van PTSS-symptomen zoals gemeten met de wekelijkse versie van de PCL-5, vanaf baseline tot 12 weken na start van de interventie (T3).
• Ernst van PTSS-symptomen op lange termijn zoals gemeten met de CAPS-5, 12 weken na start van de interventie (T3).
• Verlies van diagnose (score <26 en afwezigheid van PTSS-criteria met CAPS-5), 4 weken na start van de interventie.
• Behandelingsrespons (minimale afname van 10 punten op de PCL-5- en CAPS-5-scores) 1, 4 en 12 weken na aanvang van de interventie.

• Overige klinische uitkomsten 1, 4 en 12 weken na start van de interventie:

  • handicap (WHO Disability Schedule 2.0; WHO-DAS II),
  • slaap (Insomnia Severity Index; ISI),
  • subjectieve stress (Perceived Stress Scale; PSS),
  • angstsymptomen (Beck Anxiety Inventory; BAI),
  • depressieve symptomen (IDS-SR),
  • zelfmoordgedachten en -gedrag (Columbia-Suicide Severity Rating Scale).

Proefontwerp:

Het experimentele protocol bestaat uit een placebogecontroleerde dubbelblinde RCT met 4 face-to-face bijeenkomsten:

• basislijn (T0, 2,5 uur);
• post-interventie T1, 8 dagen na start (1 uur);
• post-interventie T2, 4 weken na start (2 uur).
• post-interventie T3, 12 weken (2 uur).

Proefpopulatie:

60 volwassen patiënten (man/vrouw, 18+ jaar), met behandelingsresistente PTSS (non-respons op twee evidence-based PTSD-behandelingen, waarvan ten minste één traumagerichte psychotherapie). Interventie Patiënten worden gerandomiseerd voor behandeling met de GR-antagonist mifepriston (1200 mg/dag gedurende 7 dagen) of een bijpassende placebo (dagelijks gedurende 7 dagen). De onderzoeksmedicatie wordt tijdens de nulmeting (T0) verstrekt en gedurende 7 opeenvolgende dagen eenmaal daags ingenomen. Klinische metingen bestaan ​​uit klinische interviews en vragenlijsten. Tijdens baselinebezoeken wordt een zwangerschapstest uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) en wordt bloed afgenomen op T1 om de plasmaspiegels van mifepriston te bepalen.

Ethische overwegingen met betrekking tot de klinische proef, inclusief het verwachte voordeel voor de individuele proefpersoon of groep patiënten die door de proefpersonen wordt vertegenwoordigd, evenals de aard en omvang van de lasten en risico's:

Mifepriston wordt al tientallen jaren klinisch gebruikt voor het syndroom van Cushing (anti-glucocorticoïde effecten) en zwangerschapsafbreking (anti-progesteron effecten). Mifepriston wordt over het algemeen goed verdragen, en verschillende dubbelblinde onderzoeken met dezelfde duur en dosis hebben aangetoond (7 dagen, 1200 mg) dat het veiligheidsprofiel van mifepriston vergelijkbaar is met dat van placebobehandeling, en dat studieuitval als gevolg van bijwerkingen voorkwam. hoger voor placebo (1,6%) dan voor mifepriston (1,4%). De meest voorkomende bijwerkingen (AE's) waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en een droge mond en waren vergelijkbaar tussen de mifepriston- en de placebogroep. Met betrekking tot de progesteronreceptoractiviteit van mifepriston en de indicatie voor zwangerschapsafbreking worden WOCBP's die niet akkoord gaan met het gebruik van een niet-hormonale anticonceptiemethode (condoom) tijdens de interventie en tot 1 maand na de interventie strikt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek. .