ODWRÓT: Poprawa opornego na leczenie zespołu stresu pourazowego (PTSD) za pomocą antagonizmu receptora glukokortykoidowego (GR) (REVERSE)

Racjonalne uzasadnienie:

Zespół stresu pourazowego (PTSD) to zaburzenie psychiczne, które może rozwinąć się u osób, które doświadczyły traumatycznego wydarzenia lub były jego świadkami. Objawy PTSD obejmują retrospekcje, koszmary senne, problemy ze snem, trudności z koncentracją, drażliwość i unikanie ludzi, miejsc lub czynności, które przypominają osobie o traumatycznym wydarzeniu. Chociaż istnieją skuteczne metody leczenia (np. psychoterapie oparte na ekspozycji i leki przeciwdepresyjne), nie wszyscy pacjenci reagują. Antagonizm receptora glukokortykoidowego (GR) jest potencjalną terapią w leczeniu opornego na leczenie zespołu stresu pourazowego (PTSD), opartą na założeniu, że PTSD może być spowodowane lub zaostrzone przez rozregulowanie układu reakcji organizmu na stres, a także na wynikach kilku badań małe badania kliniczne. Uważa się, że blokując działanie kortyzolu na GR, antagoniści GR mogą zmniejszać nasilenie objawów PTSD i poprawiać wyniki leczenia. Randomizowane badania kontrolowane (RCT) mogą dostarczyć wysokiej jakości dowodów na skuteczność leczenia i zoptymalizować oparty na dowodach wybór terapii poza wskazaniami rejestracyjnymi dla pacjentów. Dlatego celem jest zbadanie, czy można przeciwdziałać psychologicznym i biologicznym następstwom stresu pourazowego i PTSD poprzez blokowanie receptora glukokortykoidowego (GR) przy użyciu leku generycznego mifepriston w podwójnie ślepej próbie kontrolowanej placebo.

Cel:

Testowanie hipotezy, że leczenie mifepristonem, antagonistą GR, jest skuteczniejsze niż placebo w zmniejszaniu nasilenia objawów PTSD w przypadku PTSD opornego na leczenie.

Główne punkty końcowe badania:

Poprawa objawów PTSD mierzona za pomocą miesięcznej wersji skali CAPS-5 (skala PTSD podawana przez lekarza) u pacjentów z zespołem stresu pourazowego opornym na leczenie, 4 tygodnie po rozpoczęciu interwencji. Drugorzędowe punkty końcowe badania

• Nasilenie objawów PTSD mierzone za pomocą cotygodniowej wersji PCL-5, od wartości wyjściowej do 12 tygodni po rozpoczęciu interwencji (T3).
• Nasilenie długoterminowych objawów PTSD mierzone za pomocą CAPS-5 po 12 tygodniach od rozpoczęcia interwencji (T3).
• Utrata diagnozy (wynik <26 i brak kryteriów PTSD w CAPS-5), 4 tygodnie po rozpoczęciu interwencji.
• Odpowiedź na leczenie (minimalny spadek o 10 punktów w wynikach PCL-5 i CAPS-5) po 1, 4 i 12 tygodniach od rozpoczęcia interwencji.

• Inne wyniki kliniczne 1, 4 i 12 tygodni po rozpoczęciu interwencji:

  • niepełnosprawność (Wykaz niepełnosprawności WHO 2.0; WHO-DAS II),
  • sen (Insomnia Severity Index; ISI),
  • stres subiektywny (Skala Odczuwanego Stresu; PSS),
  • objawy lękowe (Inwentarz Lęku Becka; BAI),
  • objawy depresyjne (IDS-SR),
  • myśli i zachowania samobójcze (skala oceny ciężkości samobójstwa Columbia).

Projekt próbny:

Protokół eksperymentalny składa się z kontrolowanej placebo, podwójnie ślepej próby RCT z 4 spotkaniami twarzą w twarz:

• linia podstawowa (T0, 2,5 godz.);
• pointerwencyjny T1, 8 dni po rozpoczęciu (1 godz.);
• pointerwencyjny T2, 4 tygodnie po rozpoczęciu (2 godz.).
• po interwencji T3, 12 tygodni (2 godz.).

Populacja próbna:

60 dorosłych pacjentów (mężczyźni/kobiety, powyżej 18 lat) z PTSD opornym na leczenie (brak odpowiedzi na dwie metody leczenia PTSD oparte na dowodach, z których co najmniej jedna to psychoterapia skoncentrowana na traumie). Interwencja Pacjenci są losowo przydzielani do leczenia antagonistą GR, mifepristonem (1200 mg/dzień przez 7 dni) lub odpowiednim placebo (codziennie przez 7 dni). Badany lek będzie wydawany podczas pomiaru bazowego (T0) i przyjmowany raz dziennie przez 7 kolejnych dni. Pomiary kliniczne obejmują wywiady kliniczne i kwestionariusze. Podczas wizyt wyjściowych u kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) przeprowadza się test ciążowy i pobiera się krew w T1 w celu oceny stężenia mifepristonu w osoczu.

Względy etyczne związane z badaniem klinicznym, w tym oczekiwane korzyści dla indywidualnego uczestnika lub grupy pacjentów reprezentowanej przez uczestników badania, a także charakter i zakres obciążeń i ryzyka:

Mifepriston jest stosowany klinicznie w leczeniu zespołu Cushinga (działanie przeciw glukokortykoidom) i przerywaniu ciąży (działanie przeciw progesteronowi) od kilkudziesięciu lat. Mifepriston jest ogólnie dobrze tolerowany, a kilka badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w których stosowano ten sam czas trwania i dawkę (7 dni, 1200 mg), wykazało, że profil bezpieczeństwa mifepristonu jest porównywalny z profilem bezpieczeństwa leczenia placebo, a przypadki rezygnacji z badania z powodu działań niepożądanych były wyższe w przypadku placebo (1,6%) niż w przypadku mifepristonu (1,4%). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) były nudności, ból głowy, zawroty głowy i suchość w ustach i były one porównywalne w grupach otrzymujących mifepriston i placebo. W związku z aktywnością receptora progesteronowego mifepristonu i wskazaniem do przerwania ciąży, WOCBP, które nie wyrażą zgody na stosowanie niehormonalnej metody antykoncepcji (prezerwatywy) w trakcie zabiegu i do 1 miesiąca po zabiegu, są bezwzględnie wykluczone z udziału w tym badaniu .