Monimutkaisia ​​synnynnäisiä sydänvikoja sisältävien sikiöiden synnytystä edeltävä tutkimus käyttämällä multiOMICSia (CARDIOMICS)

Synnynnäiset sydänvauriot (CHD) ovat alkion mekanismien, fenotyyppien ja etiologioiden osalta hyvin heterogeeninen ryhmä sydänsairauksia. Yksittäisissä muodoissa vain 19 %:ssa tapauksista tunnistetaan geneettisiä syitä, jotka liittyvät kromosomipoikkeavuuksiin (8 %) tai geenimuunnelmiin (11 %). Ympäristösyyt, kuten infektio, altistuminen myrkyllisille aineille tai teratogeenisten aineiden nieleminen, voivat myös edistää MCC:n puhkeamista. Vaikka suurimmassa osassa tapauksista etiologia on edelleen tuntematon, synnytystä edeltävänä aikana havaittu MCC:n löytäminen johtaa lähes systemaattisesti geneettiseen etiologiseen tutkimukseen, jossa käytetään lapsivettä karyotyypin, Array-CGH:n ja viime aikoina exome-analyysin määrittämiseen. Mitä tulee ympäristösyihin, kirjallisuuden viimeaikaiset tiedot osoittavat yhteyden ympäristöaltistumisen (työperäisen, työperäisen tai lääketieteellisen) ja synnynnäisten epämuodostumien välillä.

Tavoitteet: Vähäinen prosenttiosuus geneettisistä poikkeavuuksista ja toksisista tekijöistä, jotka on tunnistettu syy-syyksi potilailla, joilla on ei-syndrominen sepelvaltimotauti, saa aikaan monimutkaisempien syiden etsimisen, kuten geenien ja ympäristötekijöiden väliseen vuorovaikutukseen liittyviä epigeneettisiä muutoksia.

Menetelmät: Multi-omics-tutkimuksen lähestymistapa, jossa käytetään suuritehoisia sekvensointitekniikoita (exome, RNASeq, methylSeq), tarjoaa runsaasti tietoa solujen ja/tai kudosten signalointireiteistä vasteena altistumiseen. Transkriptomien ja metylomien integroitu analyysi on osoittanut, että geenien ilmentymisessä ja metylaatiossa esiintyy yhdistettyjä vikoja toksisen altistuksen jälkeen. Sepelvaltimotaudin muodostumisjakso alkionkehityksen aikana saa meidät etsimään epigeneettisiä modifikaatioita synnytystä edeltävänä aikana mahdollisimman lähellä tähän epämuodostumaan johtavia patofysiologisia mekanismeja.

Odotetut tulokset: sikiöihin, joilla on ei-syndrominen monimutkainen sydän- ja verisuonitauti, sovellettu multi-omiikka-analyysi yhdistettynä työperäisen ja muun ympäristöaltistuksen karakterisointiin mahdollistavat näiden epämuodostumien etiologisen etsinnän laajentamisen ja esiintymiseen liittyvien biomarkkerien tunnistamisen. ja näiden epämuodostumien vakavuus ja saada parempi käsitys sepelvaltimotautiin liittyvistä patofysiologisista mekanismeista.

Pidemmällä aikavälillä tämä tutkimus toimii pohjana laajamittaisille tutkimuksille, jotka mahdollistavat ennaltaehkäisypolitiikan kehittämisen kattaviin monikeskuskohortteihin perustuen. Lisäksi multi-omiikkatutkimuksilla voitaisiin tunnistaa geenimarkkereita eksomin, transkription ja/tai metylomin avulla, joita voitaisiin sitten tutkia kohdistetusti.