Prenatal undersøkelse av fostre med komplekse medfødte hjertefeil ved bruk av multiOMICS (CARDIOMICS)

Medfødte hjertefeil (CHD) er en svært heterogen gruppe hjertesykdommer når det gjelder embryonale mekanismer, fenotyper og etiologier. I isolerte former identifiseres genetiske årsaker i bare 19 % av tilfellene, knyttet til kromosomavvik (8 %) eller genvarianter (11 %). Miljøårsaker som infeksjon, eksponering for giftige stoffer eller inntak av teratogene stoffer kan også favorisere utbruddet av MCC. Selv om etiologien i de fleste tilfeller forblir ukjent, fører oppdagelsen av MCC i førfødselsperioden nesten systematisk til en genetisk etiologisk opparbeidelse ved bruk av fostervann for karyotype, Array-CGH og, mer nylig, eksomanalyse. Når det gjelder miljøårsaker, rapporterer nyere data i litteraturen en sammenheng mellom miljøeksponering (yrkesmessig, utenom yrkesmessig eller medisinsk) og medfødte anomalier.

Mål: Den lave prosentandelen av genetiske abnormiteter og toksiske faktorer identifisert som kausale hos pasienter med ikke-syndromisk CHD, ber om et søk etter mer komplekse årsaker som epigenetiske modifikasjoner knyttet til en interaksjon mellom gener og miljøfaktorer.

Metoder: Multi-omics-studietilnærmingen, ved bruk av høykapasitets sekvenseringsteknologier (exome, RNASeq, methylSeq), gir et vell av informasjon om cellulære og/eller vevssignalveier som respons på eksponering. Integrert analyse av transkriptomer og metylomer har vist forekomsten av kombinerte defekter i genuttrykk og metylering etter toksisk eksponering. Perioden med CHD-dannelse under embryonal utvikling ber oss se etter epigenetiske modifikasjoner under prenatal periode, så nært som mulig de patofysiologiske mekanismene som fører til denne misdannelsen.

Forventede resultater: multiomics-analysen brukt på fostre med ikke-syndromisk kompleks CHD, kombinert med karakterisering av yrkesmessig og ikke-yrkesmessig miljøeksponering, vil gjøre oss i stand til å utvide det etiologiske søket etter disse misdannelsene, for å identifisere biomarkører knyttet til forekomsten og alvorlighetsgraden av disse misdannelsene og få en bedre forståelse av de patofysiologiske mekanismene knyttet til CHD.

På lengre sikt vil denne studien tjene som grunnlag for store studier for å muliggjøre utvikling av forebyggingspolitikk, basert på uttømmende, multisenter-kohorter. I tillegg kan multi-omics-studier identifisere genmarkører, ved eksom, transkriptom og/eller metylom, som deretter kan studeres på en målrettet måte.