Antenataal onderzoek van foetussen met complexe aangeboren hartafwijkingen met behulp van multiOMICS (CARDIOMICS)

Congenitale hartafwijkingen (CHD's) vormen een zeer heterogene groep hartziekten in termen van embryonale mechanismen, fenotypes en etiologieën. In geïsoleerde vormen worden in slechts 19% van de gevallen genetische oorzaken geïdentificeerd, gekoppeld aan chromosomale afwijkingen (8%) of genvarianten (11%). Omgevingsoorzaken zoals infectie, blootstelling aan giftige stoffen of inname van teratogene stoffen kunnen ook het ontstaan ​​van MCC bevorderen. Hoewel de etiologie in de meeste gevallen onbekend blijft, leidt de ontdekking van MCC in de prenatale periode vrijwel systematisch tot een genetisch etiologisch onderzoek met behulp van vruchtwater voor karyotype, Array-CGH en, meer recentelijk, exoomanalyse. Met betrekking tot milieuoorzaken rapporteren recente gegevens in de literatuur een verband tussen blootstelling aan het milieu (beroepsmatig, buitenberoepsmatig of medicinaal) en aangeboren afwijkingen.

Doelstellingen: Het lage percentage genetische afwijkingen en toxische factoren dat als causaal is geïdentificeerd bij patiënten met niet-syndromale coronaire hartziekte, zet aan tot een zoektocht naar complexere oorzaken, zoals epigenetische modificaties die verband houden met een interactie tussen genen en omgevingsfactoren.

Methoden: De multi-omics-studieaanpak, waarbij gebruik wordt gemaakt van high-throughput sequencing-technologieën (exome, RNASeq, methylSeq), biedt een schat aan informatie over cellulaire en/of weefselsignaleringsroutes als reactie op blootstelling. Geïntegreerde analyse van transcriptomen en methylomen heeft het optreden aangetoond van gecombineerde defecten in genexpressie en methylering na blootstelling aan toxische stoffen. De periode van CHD-vorming tijdens de embryonale ontwikkeling zet ons ertoe aan om tijdens de prenatale periode naar epigenetische modificaties te zoeken, zo dicht mogelijk bij de pathofysiologische mechanismen die tot deze misvorming leiden.

Verwachte resultaten: de multi-omics-analyse toegepast op foetussen met niet-syndromale complexe CHD, gecombineerd met de karakterisering van beroepsmatige en niet-beroepsmatige blootstelling aan het milieu, zal ons in staat stellen de etiologische zoektocht naar deze misvormingen uit te breiden, om biomarkers te identificeren die verband houden met het voorkomen en ernst van deze misvormingen en een beter inzicht krijgen in de pathofysiologische mechanismen die verband houden met CHD.

Op de langere termijn zal deze studie dienen als basis voor grootschalige studies om de ontwikkeling van preventiebeleid mogelijk te maken, gebaseerd op uitgebreide, multicentrische cohorten. Bovendien zouden multi-omics-studies genmarkers kunnen identificeren, per exoom, transcriptoom en/of methyloom, die vervolgens op een gerichte manier kunnen worden bestudeerd.