Investigación prenatal de fetos con defectos cardíacos congénitos complejos utilizando multiOMICS (CARDIOMICS)

Las cardiopatías congénitas (CC) son un grupo muy heterogéneo de enfermedades cardíacas en términos de mecanismos embrionarios, fenotipos y etiologías. En formas aisladas, las causas genéticas se identifican sólo en el 19% de los casos, relacionadas con anomalías cromosómicas (8%) o variantes genéticas (11%). Causas ambientales como infección, exposición a sustancias tóxicas o ingestión de sustancias teratogénicas también pueden favorecer la aparición del CCM. Aunque en la mayoría de los casos la etiología sigue siendo desconocida, el descubrimiento del CCM en el período prenatal conduce casi sistemáticamente a un estudio genético etiológico utilizando líquido amniótico para el cariotipo, Array-CGH y, más recientemente, análisis del exoma. Con respecto a las causas ambientales, datos recientes en la literatura reportan un vínculo entre exposiciones ambientales (ocupacionales, extraocupacionales o medicinales) y anomalías congénitas.

Objetivos: El bajo porcentaje de anomalías genéticas y factores tóxicos identificados como causales en pacientes con enfermedad coronaria no sindrómica impulsa la búsqueda de causas más complejas, como modificaciones epigenéticas vinculadas a una interacción entre genes y factores ambientales.

Métodos: El enfoque de estudio multiómico, que utiliza tecnologías de secuenciación de alto rendimiento (exoma, RNASeq, methylSeq), proporciona una gran cantidad de información sobre las vías de señalización celular y/o tisular en respuesta a la exposición. El análisis integrado de transcriptomas y metilomas ha demostrado la aparición de defectos combinados en la expresión genética y la metilación después de una exposición tóxica. El período de formación de la enfermedad coronaria durante el desarrollo embrionario nos lleva a buscar modificaciones epigenéticas durante el período prenatal, lo más cercanas posible a los mecanismos fisiopatológicos que conducen a esta malformación.

Resultados esperados: el análisis multiómico aplicado a fetos con cardiopatía coronaria compleja no sindrómica, combinado con la caracterización de las exposiciones ambientales ocupacionales y no ocupacionales, permitirá ampliar la búsqueda etiológica de estas malformaciones, para identificar biomarcadores relacionados con la aparición. y gravedad de estas malformaciones y obtener una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la enfermedad coronaria.

A más largo plazo, este estudio servirá de base para estudios a gran escala que permitan desarrollar políticas de prevención, basadas en cohortes multicéntricas exhaustivas. Además, los estudios multiómicos podrían identificar marcadores genéticos, por exoma, transcriptoma y/o metiloma, que luego podrían estudiarse de forma específica.