Prenatální vyšetření plodů s komplexními vrozenými srdečními vadami pomocí multiOMICS (CARDIOMICS)

Vrozené srdeční vady (ICHS) jsou velmi heterogenní skupinou srdečních chorob z hlediska embryonálních mechanismů, fenotypů a etiologií. U izolovaných forem jsou genetické příčiny identifikovány pouze v 19 % případů, spojené s chromozomálními abnormalitami (8 %) nebo genovými variantami (11 %). Environmentální příčiny, jako je infekce, expozice toxickým látkám nebo požití teratogenních látek, mohou také podporovat nástup MCC. Ačkoli ve většině případů zůstává etiologie neznámá, objev MCC v prenatálním období téměř systematicky vede ke genetickému etiologickému vyšetření pomocí plodové vody pro karyotyp, Array-CGH a v poslední době exomové analýzy. Pokud jde o environmentální příčiny, nejnovější údaje v literatuře uvádějí souvislost mezi expozicí životního prostředí (pracovním, mimopracovním nebo léčebným) a vrozenými anomáliemi.

Cíle: Nízké procento genetických abnormalit a toxických faktorů identifikovaných jako kauzální u pacientů s nesyndromovou ICHS podněcuje hledání složitějších příčin, jako jsou epigenetické modifikace spojené s interakcí mezi geny a faktory prostředí.

Metody: Multi-omický studijní přístup, využívající vysoce výkonné sekvenační technologie (exome, RNASeq, methylSeq), poskytuje množství informací o buněčných a/nebo tkáňových signálních drahách v reakci na expozici. Integrovaná analýza transkriptomů a methylomů prokázala výskyt kombinovaných defektů v genové expresi a metylaci po toxické expozici. Období vzniku ICHS během embryonálního vývoje nás vede k hledání epigenetických modifikací v prenatálním období, co nejblíže patofyziologickým mechanismům vedoucím k této malformaci.

Očekávané výsledky: multiomická analýza aplikovaná na plody s nesyndromickým komplexním ICHS v kombinaci s charakterizací pracovních a mimopracovních environmentálních expozic nám umožní rozšířit etiologické pátrání po těchto malformacích, identifikovat biomarkery spojené s výskytem a závažnosti těchto malformací a lépe porozumět patofyziologickým mechanismům spojeným s ICHS.

Z dlouhodobého hlediska bude tato studie sloužit jako základ pro rozsáhlé studie, které umožní rozvoj politik prevence na základě vyčerpávajících, multicentrických kohort. Kromě toho by multi-omické studie mohly identifikovat genové markery pomocí exomu, transkriptomu a/nebo methylomu, které by pak mohly být studovány cíleně.