Investigação pré-natal de fetos com cardiopatias congênitas complexas usando multiOMICS (CARDIOMICS)

As cardiopatias congênitas (DAC) constituem um grupo muito heterogêneo de doenças cardíacas em termos de mecanismos embrionários, fenótipos e etiologias. Nas formas isoladas, as causas genéticas são identificadas em apenas 19% dos casos, ligadas a anomalias cromossômicas (8%) ou variantes genéticas (11%). Causas ambientais como infecção, exposição a substâncias tóxicas ou ingestão de substâncias teratogênicas também podem favorecer o aparecimento do CCM. Embora na maioria dos casos a etiologia permaneça desconhecida, a descoberta do MCC no período pré-natal leva quase sistematicamente a uma investigação etiológica genética utilizando líquido amniótico para cariótipo, Array-CGH e, mais recentemente, análise do exoma. No que diz respeito às causas ambientais, dados recentes da literatura reportam uma ligação entre exposições ambientais (ocupacionais, extra-ocupacionais ou medicinais) e anomalias congénitas.

Objectivos: A baixa percentagem de anomalias genéticas e factores tóxicos identificados como causais em pacientes com DCC não sindrómica leva à procura de causas mais complexas, como modificações epigenéticas ligadas a uma interacção entre genes e factores ambientais.

Métodos: A abordagem de estudo multiômica, utilizando tecnologias de sequenciamento de alto rendimento (exoma, RNASeq, metilSeq), fornece uma riqueza de informações sobre vias de sinalização celular e/ou tecidual em resposta à exposição. A análise integrada de transcriptomas e metilomas demonstrou a ocorrência de defeitos combinados na expressão genética e metilação após exposição tóxica. O período de formação da DCC durante o desenvolvimento embrionário nos leva a procurar modificações epigenéticas durante o período pré-natal, o mais próximo possível dos mecanismos fisiopatológicos que levam a essa malformação.

Resultados esperados: a análise multiômica aplicada a fetos com DCC complexa não sindrômica, aliada à caracterização das exposições ambientais ocupacionais e não ocupacionais, nos permitirá ampliar a busca etiológica dessas malformações, para identificar biomarcadores ligados à ocorrência e gravidade dessas malformações e obter uma melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos ligados à doença coronariana.

No longo prazo, este estudo servirá de base para estudos em larga escala que permitam o desenvolvimento de políticas de prevenção, baseadas em coortes exaustivas e multicêntricas. Além disso, estudos multiômicos poderiam identificar marcadores genéticos, por exoma, transcriptoma e/ou metiloma, que poderiam então ser estudados de maneira direcionada.