Vorgeburtliche Untersuchung von Feten mit komplexen angeborenen Herzfehlern mittels multiOMICS (CARDIOMICS)

Angeborene Herzfehler (KHK) sind eine sehr heterogene Gruppe von Herzerkrankungen im Hinblick auf embryonale Mechanismen, Phänotypen und Ätiologien. Bei isolierten Formen werden nur in 19 % der Fälle genetische Ursachen identifiziert, die mit Chromosomenanomalien (8 %) oder Genvarianten (11 %) zusammenhängen. Auch umweltbedingte Ursachen wie Infektionen, die Exposition gegenüber toxischen Substanzen oder die Einnahme teratogener Substanzen können die Entstehung von MCC begünstigen. Obwohl in den meisten Fällen die Ätiologie unbekannt bleibt, führt die Entdeckung von MCC in der pränatalen Phase fast systematisch zu einer genetischen ätiologischen Aufarbeitung unter Verwendung von Fruchtwasser für Karyotyp-, Array-CGH- und neuerdings auch Exomanalysen. Im Hinblick auf Umweltursachen berichten aktuelle Daten in der Literatur über einen Zusammenhang zwischen Umweltbelastungen (beruflich, außerberuflich oder medizinisch) und angeborenen Anomalien.

Ziele: Der geringe Prozentsatz genetischer Anomalien und toxischer Faktoren, die bei Patienten mit nicht-syndromaler KHK als ursächlich identifiziert wurden, veranlasst die Suche nach komplexeren Ursachen wie epigenetischen Veränderungen, die mit einer Interaktion zwischen Genen und Umweltfaktoren verbunden sind.

Methoden: Der Multi-Omics-Studienansatz unter Verwendung von Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien (Exome, RNASeq, MethylSeq) liefert eine Fülle von Informationen über zelluläre und/oder gewebliche Signalwege als Reaktion auf die Exposition. Die integrierte Analyse von Transkriptomen und Methylomen hat das Auftreten kombinierter Defekte in der Genexpression und Methylierung nach toxischer Exposition gezeigt. Der Zeitraum der KHK-Entstehung während der Embryonalentwicklung veranlasst uns, nach epigenetischen Veränderungen während der pränatalen Phase zu suchen, die den pathophysiologischen Mechanismen, die zu dieser Fehlbildung führen, möglichst nahe kommen.

Erwartete Ergebnisse: Die auf Feten mit nicht-syndromaler komplexer KHK angewendete Multi-Omics-Analyse in Kombination mit der Charakterisierung beruflicher und außerberuflicher Umweltexpositionen wird es uns ermöglichen, die ätiologische Suche nach diesen Missbildungen zu erweitern und mit dem Auftreten verbundene Biomarker zu identifizieren und Schwere dieser Fehlbildungen und gewinnen Sie ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen im Zusammenhang mit KHK.

Längerfristig wird diese Studie als Grundlage für groß angelegte Studien dienen, um die Entwicklung von Präventionsrichtlinien auf der Grundlage umfassender, multizentrischer Kohorten zu ermöglichen. Darüber hinaus könnten Multi-Omics-Studien Genmarker anhand von Exom, Transkriptom und/oder Methylom identifizieren, die dann gezielt untersucht werden könnten.