Prenatal utredning av foster med komplexa medfödda hjärtfel med multiOMICS (CARDIOMICS)

Medfödda hjärtfel (CHD) är en mycket heterogen grupp av hjärtsjukdomar när det gäller embryonala mekanismer, fenotyper och etiologier. I isolerade former identifieras genetiska orsaker i endast 19 % av fallen, kopplade till kromosomavvikelser (8 %) eller genvarianter (11 %). Miljöorsaker som infektion, exponering för giftiga ämnen eller intag av teratogena ämnen kan också gynna uppkomsten av MCC. Även om etiologin i de flesta fall förblir okänd, leder upptäckten av MCC under prenatalperioden nästan systematiskt till en genetisk etiologisk upparbetning med användning av fostervatten för karyotyp, Array-CGH och, på senare tid, exomanalys. När det gäller miljöorsaker rapporterar färska data i litteraturen ett samband mellan miljöexponering (yrkesmässig, utom yrkesmässig eller medicinsk) och medfödda anomalier.

Mål: Den låga andelen genetiska abnormiteter och toxiska faktorer som identifierats som kausala hos patienter med icke-syndromisk CHD föranleder en sökning efter mer komplexa orsaker såsom epigenetiska modifieringar kopplade till en interaktion mellan gener och miljöfaktorer.

Metoder: Multiomics-studiemetoden, med användning av högkapacitetssekvenseringsteknologier (exome, RNASeq, methylSeq), ger en mängd information om cellulära och/eller vävnadssignaleringsvägar som svar på exponering. Integrerad analys av transkriptomer och metylomer har visat förekomsten av kombinerade defekter i genuttryck och metylering efter toxisk exponering. Perioden av CHD-bildning under embryonal utveckling uppmanar oss att leta efter epigenetiska modifieringar under prenatal period, så nära som möjligt de patofysiologiska mekanismer som leder till denna missbildning.

Förväntade resultat: multiomics-analysen tillämpad på foster med icke-syndromiskt komplex CHD, kombinerat med karakteriseringen av yrkesmässig och icke-yrkesmässig miljöexponering, kommer att göra det möjligt för oss att utöka det etiologiska sökandet efter dessa missbildningar, för att identifiera biomarkörer kopplade till förekomsten och svårighetsgraden av dessa missbildningar och få en bättre förståelse för de patofysiologiska mekanismerna kopplade till CHD.

På längre sikt kommer denna studie att fungera som en grund för storskaliga studier för att möjliggöra utveckling av förebyggande policyer, baserade på uttömmande, multicenterkohorter. Dessutom kunde multiomics-studier identifiera genmarkörer, genom exom, transkriptom och/eller metylom, som sedan kunde studeras på ett riktat sätt.