Fødselsundersøgelse af fostre med komplekse medfødte hjertefejl ved hjælp af multiOMICS (CARDIOMICS)

Medfødte hjertefejl (CHD'er) er en meget heterogen gruppe af hjertesygdomme med hensyn til embryonale mekanismer, fænotyper og ætiologier. I isolerede former identificeres genetiske årsager kun i 19 % af tilfældene, forbundet med kromosomafvigelser (8 %) eller genvarianter (11 %). Miljømæssige årsager såsom infektion, eksponering for giftige stoffer eller indtagelse af teratogene stoffer kan også begunstige begyndelsen af ​​MCC. Selvom ætiologien i de fleste tilfælde forbliver ukendt, fører opdagelsen af ​​MCC i førfødselsperioden næsten systematisk til en genetisk ætiologisk oparbejdning ved hjælp af fostervand til karyotype, Array-CGH og, for nylig, exome-analyse. Med hensyn til miljømæssige årsager rapporterer nyere data i litteraturen om en sammenhæng mellem miljøeksponeringer (erhvervsmæssig, uden for erhvervsmæssig eller medicinsk) og medfødte anomalier.

Mål: Den lave procentdel af genetiske abnormiteter og toksiske faktorer identificeret som kausale hos patienter med ikke-syndromisk CHD ansporer til en søgning efter mere komplekse årsager såsom epigenetiske modifikationer forbundet med en interaktion mellem gener og miljøfaktorer.

Metoder: Multi-omics-studietilgangen, der anvender high-throughput sekventeringsteknologier (exome, RNASeq, methylSeq), giver et væld af information om cellulære og/eller vævssignalveje som reaktion på eksponering. Integreret analyse af transkriptomer og methylomer har vist forekomsten af ​​kombinerede defekter i genekspression og methylering efter toksisk eksponering. Perioden med CHD-dannelse under embryonal udvikling får os til at lede efter epigenetiske modifikationer i prænatal periode, så tæt som muligt på de patofysiologiske mekanismer, der fører til denne misdannelse.

Forventede resultater: multi-omics-analysen anvendt på fostre med ikke-syndromisk kompleks CHD, kombineret med karakteriseringen af ​​erhvervsmæssig og ikke-erhvervsmæssig miljøeksponering, vil sætte os i stand til at udvide den ætiologiske søgning efter disse misdannelser for at identificere biomarkører forbundet med forekomsten og sværhedsgraden af ​​disse misdannelser og få en bedre forståelse af de patofysiologiske mekanismer forbundet med CHD.

På længere sigt vil denne undersøgelse tjene som grundlag for store undersøgelser, der skal muliggøre udvikling af forebyggelsespolitikker baseret på udtømmende, multicenterkohorter. Derudover kunne multi-omics-undersøgelser identificere genmarkører ved exom, transkriptom og/eller methylom, som derefter kunne studeres på en målrettet måde.