Salovum®- ja SPC-hiutaleiden vaikutus aivokasvaimen aiheuttamaan turvotukseen (AFBTEdema)

Tausta ja perusteet Sekä primaariset että sekundaariset aivokasvaimet, pahanlaatuiset, mutta myös hyvänlaatuiset aivokalvon kasvaimet voivat aiheuttaa aivoturvotusta. Turvotus voi aiheuttaa useita neurologisia ja kognitiivisia oireita, jotka vaikuttavat sekä suorituskykyyn että elämänlaatuun. Aivoturvotusta voidaan hoitaa suuriannoksisilla kortikosteroideilla, mutta sillä on merkittäviä sivuvaikutuksia. Vaihtoehtoiset vähemmän myrkylliset hoitomuodot ovat perusteltuja.

Antisekretoorinen tekijä (AF) on ratkaiseva 41 kDa:n endogeeninen proteiini, jonka alun perin tunnistettiin sen kyvystä estää kokeellista ripulia. AF:n aktiivinen aminoterminaalinen segmentti on syntetisoitu 16 aminohapon peptidiksi (AF-16) ja sitä on käytetty eläinkokeissa. Salovum®, munankeltuaisen B221®-jauheeseen perustuva tuote, sisältää korkeita AF-pitoisuuksia, ja Euroopan elintarviketurvallisuusvirasto on luokitellut sen "elintarvikkeeksi erityisiin lääkinnällisiin tarkoituksiin". Sitä saa käsikauppana Ruotsin apteekeista. Erityisesti käsiteltyjen viljojen (SPC®) on osoitettu indusoivan verenkierrossa AF-peräisiä peptidejä nauttimisen jälkeen.

Monilla kasvaimilla, mukaan lukien glioblastooma, on korkeampi interstitiaalinen nestepaine (IFP) kuin ympäröivissä kudoksissa, mikä mahdollisesti estää kemoterapian tunkeutumista systeemisissä hoidoissa ja mahdollisesti lisää erittymistä kasvaimensisäisten hoitojen aikana.

Päävammamalleissa AF on vähentänyt tehokkaasti kohonnutta kallonsisäistä painetta ja parantanut toiminnallisia tuloksia. Samoin AF on osoittanut merkittävän kallonsisäisen paineen alenemisen ja lisääntyneen eloonjäämisasteen herpesenkefaliitin kokeellisessa mallissa. Alustavat tutkimuksemme tulokset osoittavat, että hoito antisekretorisella tekijällä potilailla, joilla on vakavia traumaattisia päävammoja, vähentää kallonsisäistä painetta ja parantaa hoitotuloksia. Koska Salovum® ei ole luokiteltu lääkkeeksi, kliiniset tutkimukset ovat vaatineet vain eettisen hyväksynnän.

AF on endogeeninen proteiini, eikä vasta-aineiden muodostumista ole havaittu ihmisille annettaessa. Vaikka sitä on annettu sadoille potilaille, sivuvaikutuksia ei ole raportoitu. Munankeltuainen allergia on vasta-aihe, vaikka yhtään laukaisevaa allergiatapausta ei ole dokumentoitu.

Pahanlaatuisten aivokasvainten hiirimalleissa AF-16:n, Salovum®:n tai SPC®:n on osoitettu alentavan interstitiaalisen nesteen painetta ja tehostavan sekä systeemisen että intratumoraalisen temotsolomidihoidon tehokkuutta. AF-16:lla on myös immunomodulatorisia vaikutuksia myeloidisoluihin in vitro ja immunomoduloivien aineiden erittymiseen kasvainsoluista. On edelleen epäselvää, johtuvatko AF:n vaikutukset kasvainmalleissa sen eritystä ehkäisevistä tai immunomodulatorisista ominaisuuksista vai onko edellinen seurausta jälkimmäisestä. Verenkierrossa olevien komplementtikompleksien modulointia proteasomiyksiköiden kanssa on myös ehdotettu mahdolliseksi mekanismiksi.

Tiedot tutkimukseen osallistuneilta, joilla on kliinisiä ja radiologisia merkkejä aivoturvotuksesta ja joilla on diagnosoitu primaarinen tai sekundaarinen pahanlaatuinen aivokasvain tai meningiooma, pyydetään tietoista suostumusta osallistuakseen tutkimukseen. Rekrytoidaan sekä potilaat, joilla on steroideihin kuulumaton turvotus (äskettäin diagnosoiduilla osallistujilla) että steroideihin reagoimaton turvotus (osallistujat, jotka käyttävät steroidilääkitystä, mutta joilla on vakavia sivuvaikutuksia tai riittämätön vaikutus).

Osallistujia, jotka eivät saaneet steroideja, seurataan päivittäin sairaalahoidossa, ja jos vaikutusta ei havaita 3 päivän kuluttua, koeinterventio hylätään ja steroidit aloitetaan vastaavan lääkärin harkinnan mukaan. Potilaat, joilla on steroidiresistentti aivoturvotus, arvioidaan 7 päivän kuluttua, ja jos vaikutusta ei havaita, koeinterventio hylätään ja steroideja aloitetaan tai annosta nostetaan vastaavan lääkärin harkinnan mukaan.

Osallistujat arvioidaan neurologisten oireiden NANO-asteikolla, kognitiivisten oireiden MOCA-asteikolla ja suorituskyvyn ECOG-asteikolla.

MRI, mukaan lukien T2- ja FLAIR-sekvenssit, suoritetaan lähtötasolla ja 14. (aiemmin steroideja käyttämättömät osallistujat) tai 28. päivän kohdalla (steroideihin reagoimattomat osallistujat). Turvotuksen tilavuus ja turvotusindeksi lasketaan frpm MRI-kuvista.

Molemmissa ryhmissä potilaille tarjotaan SPC®-hiutaleita päivästä 7 alkaen, jos Salovum® on osoittanut vaikutusta. Päivän 14 jälkeen Salovum kapenee asteittain 14 päivän aikana.

Tilastollinen analyysisuunnitelma Turvotuksen tilavuutta, turvotusindeksiä, ECOG-, MOCA- ja NANO-pisteitä verrataan ennen hoitoa ja sen jälkeen Wilcoxonin signed rank -testillä (ei-parametriset tiedot, parilliset havainnot).

Tietoja analysoidaan myös graafisesti ja kuvailevasti. Kaikki tilastolliset analyysit tehdään R-projektilla (https://www.r-project.org).

Eettiset näkökohdat Glioblastoomalla on synkkä ennuste. Antisekretorinen tekijä on osoittanut lupaavia tuloksia yhdessä kemoterapian kanssa ihmisen ja hiiren aivokasvainten kokeellisissa malleissa. Kliininen avoin vaiheen 2 tutkimus on osoittanut tämän hoidon turvallisuuden ja toteutettavuuden, eikä Salovum®:sta ole raportoitu sivuvaikutuksia. Kuten kaikissa vakavia ja kuolemaan johtavia sairauksia koskevissa tutkimuksissa, hoidon tehokkuuden toivossa on eettinen huomio. Sekä suullisissa että kirjallisissa tiedoissa korostetaan, että hoidon tehokkuudesta ei ole takeita.