Einfluss von Salovum® und SPC-Flocken auf Hirntumor-induzierte Ödeme (AFBTEdema)

Hintergrund und Begründung Sowohl primäre als auch sekundäre bösartige Hirntumoren, aber auch gutartige Meningeome können ein Hirnödem auslösen. Das Ödem kann verschiedene neurologische und kognitive Symptome verursachen, die sowohl die Leistungsfähigkeit als auch die Lebensqualität beeinträchtigen. Hirnödeme können mit hochdosierten Kortikosteroiden behandelt werden, sind jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Alternative, weniger toxische Therapien sind gerechtfertigt.

Der antisekretorische Faktor (AF) ist ein entscheidendes endogenes 41-kDa-Protein, das ursprünglich für seine Fähigkeit identifiziert wurde, experimentellen Durchfall zu hemmen. Das aktive Amino-terminale Segment von AF wurde zu einem 16-Aminosäure-Peptid (AF-16) synthetisiert und in Tierversuchen verwendet. Salovum®, ein Produkt auf Basis des Eigelbpulvers B221®, enthält einen hohen Gehalt an AF und wird von der Europäischen Agentur für Lebensmittelsicherheit als „Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke“ eingestuft. Es ist rezeptfrei in schwedischen Apotheken erhältlich. Es wurde gezeigt, dass speziell verarbeitetes Getreide (SPC®) nach der Einnahme zirkulierende, von AF abgeleitete Peptide induziert.

Viele Tumoren, darunter auch Glioblastome, weisen einen höheren interstitiellen Flüssigkeitsdruck (IFP) als umgebendes Gewebe auf, was möglicherweise die Penetration der Chemotherapie bei systemischen Behandlungen behindert und möglicherweise die Ausscheidung bei intratumoralen Behandlungen erhöht.

In Kopfverletzungsmodellen hat sich AF bei der Reduzierung des erhöhten Hirndrucks und der Verbesserung der funktionellen Ergebnisse als wirksam erwiesen. In ähnlicher Weise hat AF in einem experimentellen Modell der Herpesenzephalitis eine signifikante Senkung des Hirndrucks und erhöhte Überlebensraten gezeigt. Vorläufige Ergebnisse unserer Studien deuten darauf hin, dass die Behandlung mit antisekretorischem Faktor bei Patienten mit schweren traumatischen Kopfverletzungen den Hirndruck senkt und die Behandlungsergebnisse verbessert. Da Salovum® nicht als Arzneimittel eingestuft ist, war für klinische Studien lediglich eine ethische Genehmigung erforderlich.

AF ist ein endogenes Protein und bei der Verabreichung an Menschen wurde keine Antikörperbildung beobachtet. Obwohl es Hunderten von Patienten verabreicht wurde, wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Eine Eigelballergie stellt eine Kontraindikation dar, es wurden jedoch keine Fälle von ausgelösten Allergien dokumentiert.

In Mausmodellen bösartiger Hirntumoren wurde gezeigt, dass AF-16, Salovum® oder SPC® den interstitiellen Flüssigkeitsdruck senken und die Wirksamkeit sowohl der systemischen als auch der intratumoralen Temozolomid-Behandlung verbessern. AF-16 zeigt in vitro auch immunmodulatorische Wirkungen auf myeloische Zellen und auf die Sekretion immunmodulatorischer Substanzen aus Tumorzellen. Es bleibt unklar, ob die Auswirkungen von AF in Tumormodellen auf seine antisekretorischen oder immunmodulatorischen Eigenschaften zurückzuführen sind oder ob Ersteres auf Letzteres zurückzuführen ist. Als möglicher Mechanismus wurde auch die Modulation zirkulierender Komplementkomplexe mit Proteasomeinheiten vorgeschlagen.

Einzelheiten zu den Studienteilnehmern mit klinischen und radiologischen Anzeichen eines Hirnödems und der Diagnose eines primären oder sekundären bösartigen Hirntumors oder eines Meningeoms werden um eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie gebeten. Es werden sowohl Patienten mit steroidnaivem Ödem (bei neu diagnostizierten Teilnehmern) als auch steroidrefraktärem Ödem (Teilnehmer, die Steroidmedikamente einnehmen, aber schwere Nebenwirkungen oder unzureichende Wirkung haben) rekrutiert.

Bei den Teilnehmern werden steroidnaive Ödeme täglich als stationäre Patienten beobachtet und wenn nach 3 Tagen keine Wirkung festgestellt wird, wird die Testintervention abgebrochen und die Behandlung mit Steroiden nach Ermessen des zuständigen Arztes eingeleitet. Patienten mit steroidrefraktärem Hirnödem werden nach 7 Tagen untersucht. Wenn keine Wirkung festgestellt wird, wird die Testintervention abgebrochen und die Gabe von Steroiden eingeleitet oder die Dosis nach Ermessen des verantwortlichen Arztes erhöht.

Die Teilnehmer werden anhand der NANO-Skala für neurologische Symptome, der MOCA-Skala für kognitive Symptome und des ECOG für die Leistung bewertet.

Eine MRT einschließlich T2- und FLAIR-Sequenzen wird zu Studienbeginn und nach 14 (Steroid-naive Teilnehmer) bzw. 28 Tagen (Steroid-refraktäre Teilnehmer) durchgeführt. Ödemvolumen und Ödemindex werden anhand von MRT-Bildern pro Minute berechnet.

In beiden Gruppen werden den Patienten ab Tag 7 SPC®-Flocken angeboten, wenn Salovum® eine Wirkung gezeigt hat. Nach dem 14. Tag wird Salovum im Laufe von 14 Tagen schrittweise reduziert.

Statistischer Analyseplan Das Ödemvolumen, der Ödemindex, die ECOG-, MOCA- und NANO-Scores werden vor und nach der Behandlung mit dem von Wilcoxon signierten Rangtest verglichen (nichtparametrische Daten, gepaarte Beobachtungen).

Die Daten werden zudem grafisch und deskriptiv ausgewertet. Alle statistischen Analysen werden mit R-Projekt (https://www.r-project.org) durchgeführt.

Ethische Überlegungen Das Glioblastom hat eine düstere Prognose. Der antisekretorische Faktor hat in Kombination mit Chemotherapie in experimentellen Modellen von Hirntumoren bei Menschen und Mäusen vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Eine klinische offene Phase-2-Studie hat die Sicherheit und Durchführbarkeit dieser Behandlung gezeigt, ohne dass Nebenwirkungen von Salovum® gemeldet wurden. Wie bei allen Studien zu schweren und tödlichen Erkrankungen gibt es eine ethische Überlegung hinsichtlich der Hoffnung auf eine Wirksamkeit der Behandlung. Sowohl mündliche als auch schriftliche Informationen betonen, dass es keine Garantien für die Wirksamkeit der Behandlung gibt.