Impact de Salovum® et des flocons SPC sur l'œdème induit par une tumeur cérébrale (AFBTEdema)

Contexte et justification Les tumeurs cérébrales primaires et secondaires, malignes, mais également les méningiomes bénins peuvent induire un œdème cérébral. L'œdème peut provoquer plusieurs symptômes neurologiques et cognitifs qui affectent à la fois les performances et la qualité de vie. L'œdème cérébral peut être traité avec des corticostéroïdes à forte dose, mais avec des effets secondaires importants. Des thérapies alternatives moins toxiques sont justifiées.

Le facteur antisécrétoire (AF) est une protéine endogène cruciale de 41 kDa initialement identifiée pour sa capacité à inhiber la diarrhée expérimentale. Le segment amino-terminal actif de l'AF a été synthétisé en un peptide de 16 acides aminés (AF-16) et utilisé dans des études animales. Salovum®, un produit à base de poudre de jaune d'œuf B221®, contient des niveaux élevés d'AF et est classé comme « aliment destiné à des fins médicales spéciales » par l'Agence européenne de sécurité des aliments. Il est disponible en vente libre dans les pharmacies suédoises. Il a été démontré que les céréales spécialement transformées (SPC®) induisent des peptides circulants dérivés de l'AF après ingestion.

De nombreuses tumeurs, y compris le glioblastome, présentent une pression du liquide interstitiel (IFP) plus élevée que les tissus environnants, ce qui peut potentiellement entraver la pénétration de la chimiothérapie dans les traitements systémiques et éventuellement augmenter l'excrétion lors des traitements intratumoraux.

Dans les modèles de traumatismes crâniens, la FA s’est révélée efficace pour réduire la pression intracrânienne élevée et améliorer les résultats fonctionnels. De même, la FA a démontré une réduction significative de la pression intracrânienne et une augmentation des taux de survie dans un modèle expérimental d’encéphalite herpétique. Les résultats préliminaires de nos études indiquent que le traitement par facteur antisécrétoire chez les patients présentant des traumatismes crâniens graves réduit la pression intracrânienne et améliore les résultats du traitement. Étant donné que Salovum® n'est pas classé comme médicament, les essais cliniques n'ont nécessité qu'une approbation éthique.

L'AF est une protéine endogène et aucune formation d'anticorps n'a été observée lorsqu'elle est administrée à l'homme. Bien qu’il ait été administré à des centaines de patients, aucun effet secondaire n’a été signalé. L’allergie au jaune d’œuf est une contre-indication, bien qu’aucun cas d’allergie déclenchée n’ait été documenté.

Dans des modèles murins de tumeurs cérébrales malignes, il a été démontré que AF-16, Salovum® ou SPC® réduisent la pression du liquide interstitiel et améliorent l'efficacité du traitement systémique et intratumoral au témozolomide. AF-16 présente également des effets immunomodulateurs sur les cellules myéloïdes in vitro et sur la sécrétion de substances immunomodulatrices par les cellules tumorales. On ne sait toujours pas si les effets de la FA dans les modèles de tumeurs sont dus à ses propriétés antisécrétoires ou immunomodulatrices, ou si les premières sont le résultat des secondes. La modulation des complexes du complément en circulation avec des unités de protéasome a également été suggérée comme mécanisme potentiel.

Détails des participants à l'essai présentant des signes cliniques et radiologiques d'œdème cérébral avec diagnostic de tumeurs cérébrales malignes primaires ou secondaires ou de méningiome il sera demandé leur consentement éclairé pour participer à l'essai. Les deux patients présentant un œdème naïf de stéroïdes (chez les participants nouvellement diagnostiqués) et un œdème réfractaire aux stéroïdes (participants sous stéroïdes mais avec des effets secondaires graves ou un effet insuffisant) seront recrutés.

Les participants naïfs d'œdèmes aux stéroïdes seront suivis quotidiennement en tant que patients hospitalisés et si aucun effet n'est constaté après 3 jours, l'intervention d'essai sera abandonnée et les stéroïdes seront initiés à la discrétion du médecin responsable. Les patients présentant un œdème cérébral réfractaire aux stéroïdes seront évalués après 7 jours et si aucun effet n'est constaté, l'intervention d'essai sera abandonnée et les stéroïdes seront initiés ou augmentés en dose à la discrétion du médecin responsable.

Les participants seront évalués avec l'échelle NANO pour les symptômes neurologiques, l'échelle MOCA pour les symptômes cognitifs et l'ECOG pour les performances.

L'IRM comprenant les séquences T2 et FLAIR sera réalisée au départ et à 14 (participants naïfs de stéroïdes) ou 28 jours (participants réfractaires aux stéroïdes). Le volume de l'œdème et l'indice d'œdème seront calculés à partir des images IRM.

Dans les deux groupes, les patients se verront proposer des flocons SPC® à partir du jour 7. si Salovum® a montré un effet. Après le 14e jour, Salovum sera progressivement réduit pendant 14 jours.

Plan d'analyse statistique Le volume de l'œdème, l'indice d'œdème, les scores ECOG, MOCA et NANO sont comparés avant et après traitement avec le test de rang signé de Wilcoxon (données non paramétriques, observations appariées).

Les données seront également analysées graphiquement et descriptivement. Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de R-project (https://www.r-project.org).

Considérations éthiques Le glioblastome est de mauvais pronostic. Le facteur antisécrétoire a montré des résultats prometteurs en association avec la chimiothérapie dans des modèles expérimentaux de tumeurs cérébrales humaines et murines. Un essai clinique ouvert de phase 2 a démontré la sécurité et la faisabilité de ce traitement, sans aucun effet secondaire signalé pour Salovum®. Comme pour toutes les études portant sur des maladies graves ou mortelles, il existe une considération éthique concernant l’espoir d’efficacité du traitement. Les informations orales et écrites souligneront qu’il n’existe aucune garantie quant à l’efficacité du traitement.