Impact van Salovum® en SPC-vlokken op door hersentumoren geïnduceerd oedeem (AFBTEdema)

Achtergrond en reden Zowel primaire als secundaire hersentumoren, kwaadaardige maar ook goedaardige meningeomen, kunnen hersenoedeem veroorzaken. Het oedeem kan verschillende neurologische en cognitieve symptomen veroorzaken die zowel de prestaties als de kwaliteit van leven beïnvloeden. Hersenoedeem kan worden behandeld met hoge doses corticosteroïden, maar heeft aanzienlijke bijwerkingen. Alternatieve, minder toxische therapieën zijn gerechtvaardigd.

Antisecretoire factor (AF) is een cruciaal endogeen eiwit van 41 kDa dat aanvankelijk werd geïdentificeerd vanwege zijn vermogen om experimentele diarree te remmen. Het actieve aminoterminale segment van AF is gesynthetiseerd tot een peptide van 16 aminozuren (AF-16) en gebruikt in dierstudies. Salovum®, een product op basis van het eigeelpoeder B221®, bevat een hoog AF-gehalte en is door het Europees Agentschap voor Voedselveiligheid geclassificeerd als "voedsel voor medisch gebruik". Het is zonder recept verkrijgbaar in Zweedse apotheken. Van speciaal bewerkte granen (SPC®) is aangetoond dat ze na inname circulerende AF-afgeleide peptiden induceren.

Veel tumoren, waaronder glioblastoom, vertonen een hogere interstitiële vloeistofdruk (IFP) dan omringende weefsels, waardoor de penetratie van chemotherapie bij systemische behandelingen mogelijk wordt belemmerd en mogelijk de uitscheiding tijdens intratumorale behandelingen toeneemt.

In hoofdletselmodellen is AF effectief geweest in het verminderen van verhoogde intracraniale druk en het verbeteren van functionele resultaten. Op dezelfde manier heeft AF een significante vermindering van de intracraniale druk en verhoogde overlevingskansen aangetoond in een experimenteel model van herpes-encefalitis. Voorlopige resultaten van onze onderzoeken geven aan dat behandeling met een antisecretoire factor bij patiënten met ernstig traumatisch hoofdletsel de intracraniale druk vermindert en de behandelresultaten verbetert. Omdat Salovum® niet als medicijn is geclassificeerd, was voor klinische onderzoeken alleen ethische goedkeuring vereist.

AF is een endogeen eiwit en er is geen vorming van antilichamen waargenomen bij toediening aan mensen. Ondanks dat het aan honderden patiënten wordt toegediend, zijn er geen bijwerkingen gemeld. Eierdooierallergie is een contra-indicatie, hoewel er geen gevallen van veroorzaakte allergieën zijn gedocumenteerd.

In muismodellen van kwaadaardige hersentumoren is aangetoond dat AF-16, Salovum® of SPC® de interstitiële vloeistofdruk verlagen en de werkzaamheid van zowel systemische als intratumorale behandeling met temozolomide verhogen. AF-16 vertoont ook immuunmodulerende effecten op myeloïde cellen in vitro en op de uitscheiding van immuunmodulerende stoffen uit tumorcellen. Het blijft onduidelijk of de effecten van AF in tumormodellen te wijten zijn aan de antisecretoire of immuunmodulerende eigenschappen ervan, of dat de eerste een gevolg is van de laatste. Modulatie van circulerende complementcomplexen met proteasoomeenheden is ook voorgesteld als een potentieel mechanisme.

Details van de proefdeelnemers met klinische en radiologische tekenen van hersenoedeem met diagnose van primaire of secundaire kwaadaardige hersentumoren of meningeoom zullen om geïnformeerde toestemming worden gevraagd om aan de proef deel te nemen. Zowel patiënten met steroïdenaïef oedeem (bij nieuw gediagnosticeerde deelnemers) als steroïde refractair oedeem (deelnemers die steroïdenmedicatie gebruiken maar met ernstige bijwerkingen of onvoldoende effect) zullen worden gerekruteerd.

Deelnemers zullen steroïde-naïef oedeem dagelijks volgen als klinische patiënt en als er na 3 dagen geen effect wordt gevonden, zal de proefinterventie worden gestaakt en zullen steroïden worden gestart naar goeddunken van de verantwoordelijke arts. Patiënten met steroïde refractair hersenoedeem zullen na 7 dagen worden geëvalueerd en als er geen effect wordt gevonden, zal de proefinterventie worden stopgezet en zullen de steroïden worden gestart of in dosis worden verhoogd, naar goeddunken van de verantwoordelijke arts.

Deelnemers worden geëvalueerd met de NANO-schaal voor neurologische symptomen, de MOCA-schaal voor cognitieve symptomen en ECOG voor prestaties.

MRI inclusief T2- en FLAIR-sequenties zullen worden uitgevoerd op de basislijn en op 14 dagen (steroïde-naïeve deelnemers) of 28 dagen (steroïde-ongevoelige deelnemers). Het oedeemvolume en de oedeemindex worden berekend op basis van MRI-beelden.

In beide groepen krijgen de patiënten vanaf dag 7 SPC®-vlokken aangeboden. als Salovum® effect heeft getoond. Na dag 14 wordt Salovum geleidelijk afgebouwd gedurende 14 dagen.

Statistisch analyseplan Het oedeemvolume, de oedeemindex, ECOG-, MOCA- en NANO-scores worden vóór en na de behandeling vergeleken met de door Wilcoxon ondertekende rangtest (niet-parametrische gegevens, gepaarde observaties).

De gegevens zullen ook grafisch en beschrijvend worden geanalyseerd. Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van R-project (https://www.r-project.org).

Ethische overwegingen Glioblastoom heeft een sombere prognose. Antisecretoire factor heeft veelbelovende resultaten laten zien in combinatie met chemotherapie in experimentele modellen van hersentumoren bij mensen en muizen. Een klinische open fase 2-studie heeft de veiligheid en haalbaarheid van deze behandeling aangetoond, zonder gemelde bijwerkingen van Salovum®. Zoals bij alle onderzoeken waarbij ernstige en dodelijke ziekten betrokken zijn, bestaat er een ethische overweging met betrekking tot de hoop op effectiviteit van de behandeling. Zowel mondelinge als schriftelijke informatie zal benadrukken dat er geen garanties zijn voor de effectiviteit van de behandeling.