Wpływ płatków Salovum® i SPC na obrzęk wywołany guzem mózgu (AFBTEdema)

Tło i uzasadnienie Zarówno pierwotne, jak i wtórne nowotwory mózgu, złośliwe, ale także łagodne oponiaki, mogą powodować obrzęk mózgu. Obrzęk może powodować szereg objawów neurologicznych i poznawczych, które wpływają zarówno na wydajność, jak i jakość życia. Obrzęk mózgu można leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów, ale wiąże się to ze znacznymi skutkami ubocznymi. Uzasadnione są alternatywne, mniej toksyczne terapie.

Czynnik antysekrecyjny (AF) jest kluczowym endogennym białkiem o masie 41 kDa, pierwotnie zidentyfikowanym ze względu na jego zdolność do hamowania biegunki doświadczalnej. Aktywny koniec aminowy segmentu AF zsyntetyzowano w 16-aminokwasowy peptyd (AF-16) i wykorzystano w badaniach na zwierzętach. Salovum®, produkt na bazie sproszkowanego żółtka jaja B221®, zawiera wysoki poziom AF i jest klasyfikowany przez Europejską Agencję Bezpieczeństwa Żywności jako „środek spożywczy specjalnego przeznaczenia medycznego”. Jest dostępny bez recepty w szwedzkich aptekach. Wykazano, że specjalnie przetworzone zboża (SPC®) indukują krążące peptydy pochodzące z AF po spożyciu.

Wiele nowotworów, w tym glejak wielopostaciowy, wykazuje wyższe ciśnienie płynu śródmiąższowego (IFP) niż otaczające tkanki, co potencjalnie utrudnia przenikanie chemioterapii w leczeniu ogólnoustrojowym i prawdopodobnie zwiększa wydalanie podczas leczenia do guza.

W modelach urazów głowy AF skutecznie zmniejszało podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe i poprawiało wyniki funkcjonalne. Podobnie AF wykazało znaczne zmniejszenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego i zwiększenie przeżywalności w eksperymentalnym modelu opryszczkowego zapalenia mózgu. Wstępne wyniki naszych badań wskazują, że leczenie czynnikiem przeciwwydzielniczym u pacjentów z ciężkimi urazami głowy zmniejsza ciśnienie wewnątrzczaszkowe i poprawia wyniki leczenia. Ponieważ Salovum® nie jest klasyfikowany jako lek, badania kliniczne wymagały jedynie zgody etycznej.

AF jest białkiem endogennym i po podaniu ludziom nie zaobserwowano tworzenia się przeciwciał. Pomimo podania go setkom pacjentów, nie zgłoszono żadnych skutków ubocznych. Przeciwwskazaniem jest alergia na żółtko jaja, chociaż nie udokumentowano żadnych przypadków alergii wywołanej.

W mysich modelach złośliwych guzów mózgu wykazano, że AF-16, Salovum® lub SPC® obniżają ciśnienie płynu śródmiąższowego i zwiększają skuteczność leczenia temozolomidem zarówno ogólnoustrojowym, jak i doguzowym. AF-16 wykazuje także działanie immunomodulujące na komórki szpiku in vitro oraz na wydzielanie substancji immunomodulujących z komórek nowotworowych. Nie jest jasne, czy działanie AF w modelach nowotworów wynika z jego właściwości przeciwwydzielniczych lub immunomodulacyjnych, czy też to pierwsze jest wynikiem drugiego. Jako potencjalny mechanizm sugerowano także modulację krążących kompleksów dopełniacza jednostkami proteasomu.

Szczegóły badania Uczestnicy z klinicznymi i radiologicznymi objawami obrzęku mózgu, u których zdiagnozowano pierwotne lub wtórne złośliwe guzy mózgu lub oponiaka, zostaną poproszeni o świadomą zgodę na udział w badaniu. Do badania zostaną zaproszeni zarówno pacjenci z obrzękami nieleczonymi wcześniej steroidami (u nowo zdiagnozowanych uczestników), jak i obrzękami opornymi na steroidy (uczestnicy przyjmujący leki steroidowe, ale z poważnymi skutkami ubocznymi lub niewystarczającym efektem).

Uczestnicy będą codziennie monitorowani pod kątem obrzęków nieleczonych steroidami w trakcie pobytu w szpitalu, a jeśli po 3 dniach nie zostanie stwierdzony żaden efekt, interwencja próbna zostanie porzucona i według uznania odpowiedzialnego lekarza rozpocznie się podawanie steroidów. Pacjenci z obrzękiem mózgu opornym na steroidy zostaną poddani ocenie po 7 dniach i jeśli nie zostanie stwierdzony żaden efekt, należy przerwać interwencję próbną i rozpocząć podawanie steroidów lub zwiększyć ich dawkę według uznania lekarza prowadzącego.

Uczestnicy zostaną ocenieni za pomocą skali NANO dla objawów neurologicznych, skali MOCA dla objawów poznawczych i ECOG dla wydajności.

MRI, w tym sekwencje T2 i FLAIR, zostanie wykonane na początku badania oraz po 14 dniach (uczestnicy nieleczeni wcześniej steroidami) lub 28 dniach (uczestnicy oporni na steroidy). Objętość obrzęku i wskaźnik obrzęku zostaną obliczone na podstawie obrazów MRI na minutę.

W obu grupach pacjentom zaoferuje się płatki SPC® od 7. dnia, jeśli Salovum® wykazał efekt. Po 14. dniu dawka Salovum będzie stopniowo zmniejszana w ciągu 14 dni.

Plan analizy statystycznej Objętość obrzęku, wskaźnik obrzęku, wyniki ECOG, MOCA i NANO porównuje się przed i po leczeniu testem rang ze znakami Wilcoxona (dane nieparametryczne, obserwacje sparowane).

Dane będą również analizowane graficznie i opisowo. Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu programu R-project (https://www.r-project.org).

Względy etyczne Glioblastoma wiąże się z ponurymi rokowaniami. Czynnik antysekrecyjny wykazał obiecujące wyniki w połączeniu z chemioterapią w eksperymentalnych modelach nowotworów mózgu u ludzi i myszy. Otwarte badanie kliniczne drugiej fazy wykazało bezpieczeństwo i wykonalność tego leczenia, przy braku zgłoszonych skutków ubocznych stosowania Salovum®. Podobnie jak w przypadku wszystkich badań dotyczących poważnych i śmiertelnych chorób, istnieją względy etyczne dotyczące nadziei na skuteczność leczenia. Zarówno informacje ustne, jak i pisemne będą podkreślać, że nie ma gwarancji skuteczności leczenia.