Metabolisesti aseistettujen CD19 CAR-T-solujen (Meta10-19) turvallisuus ja tehokkuus keskivaikean tai vaikean aktiivisen SLE:n kliinisen tutkimuksen hoidossa

Sisällön kriteerit:

• Kaikkien tutkittavien tai huoltajien on allekirjoitettava eettisen toimikunnan hyväksymä tietoinen suostumuslomake henkilökohtaisesti ennen minkään seulontaprosessin aloittamista;
• olla yli 18-vuotias, mies tai nainen;
• SLE-diagnoosi vuoden 2012 systeemisen lupusin kansainvälisen yhteistyöklinikan (SLICC) mukaan;

• SLE:n historia ennen seulontaa oli vähintään 6 kuukautta ja tauti pysyi aktiivisena vähintään 2 kuukautta vakaan standardin SLE-hoidon jälkeen ennen seulontaa:

  1. SLE:n tavanomaiset hoito-ohjelmat ovat kortikosteroidit ja yksi tai useampi immunomoduloiva lääke yli 6 kuukauden ajan；

  2. Suun kautta otettavien kortikosteroidien on täytettävä seuraavat vaatimukset:

     • Prednisoni (tai vastaava) ≥7,5 mg/vrk ja ≤60 mg/vrk；
     • Kortikosteroidien päivittäistä vähimmäisannosta ei vaadita, kun niitä käytetään yhdessä immunosuppressiivisten aineiden kanssa；
     • Vähintään 8 viikkoa hoitoa ennen seulontaa, ja annoksen on oltava vakaa > 2 viikkoa.
• Seulonta on positiivinen antinukleaarisille vasta-aineille ja/tai anti-DS-DNA-vasta-aineille ja/tai anti-Smithin vasta-aineille；
• SELENA-SLEDAI-pisteet ≥8 seulontajakson aikana. Pistemäärä ≥6 SELENA-SLEDAI:n kliinisille oireille (lukuun ottamatta alhaisia ​​komplementteja ja/tai anti-DS-DNA-vasta-aineita), jos komplementti- ja/tai anti-DS-DNA-vasta-ainepistemäärä on alhainen；
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä vähintään 12 kuukauden ajan Meta10-19-infuusion jälkeen ja kunnes kaksi peräkkäistä PCR-testiä osoita, ettei CAR T-soluja enää ole in vivo;
• CD19:n ilmentyminen oli positiivista tai virtaussytometrillä;

• Elinten toiminta:

  1. Täydellinen verenkuva (CBC) -testi [seuraavien kriteerien tulee täyttyä 24 tunnin kuluessa ennen afereesia, ja tukihoitoa, kuten verensiirtoa, verihiutaleiden siirtoa, solujen kasvutekijää (paitsi rekombinantti erytropoietiini) tulee välttää 7 päivän aikana ennen havaitsemista]

     • Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 × 109/l (paitsi ne, jotka saavat siltakemoterapiaa);
     • Verihiutaleiden määrä ≥ 25×109/L;
     • Hemoglobiini ≥ 70,0 g/l

  2. Veren biokemia:

     • Seerumin kreatiniini (Scr) ≤ 1,5 x ULN tai
     • endogeeninen kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa);
     • alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 x ULN;
     • aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 × ULN;
     • Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 2 × ULN; Koehenkilöt, joiden kokonaisbilirubiini < 3 × ULN ja suora bilirubiini < 1,5 × ULN ja joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä, voitaisiin ottaa mukaan;
     • Seerumin lipaasi ja amylaasi < 1,5 x ULN;
     • Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN;
     • Luun tai maksan etäpesäkkeiden tapauksessa AST, ALT ja ALP ≤ 5 × ULN;
     • Protrombiiniaika (PT) pidentynyt ≤ 4 s, fibrinogeeni ≥ 1 g/l, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  3. Keuhkojen toiminta: ≤CTCAE asteen 1 hengenahdistus ja veren happisaturaatio (SaO2) > 91 % sisäilmassa.
• Hemodynaaminen stabiilius määritettiin kaikukardiografialla tai monikanavaisella radionuklidiangiografialla (MUGA) ja LVEF ≥45％.

Poissulkemiskriteerit:

• Vaikea lupus-nefriitti (määritelty proteinuriaksi > 6 g/24h tai seerumin kreatiniiniarvoksi > 2,5 mg/dl tai 221 μmol/L), aktiivisen nefriitin hoito kielletyillä lääkkeillä, hemodialyysillä tai prednisonilla ≥100 8 viikon sisällä ennen seulontaa mg/d tai vastaava glukokortikoidihoito ≥14 päivää.
• Ennen seulontaa muut lupuskriisit, kuten aktiivinen keskushermoston lupus, vaikea hemolyyttinen anemia, vaikea trombosytopeeninen purppura, vaikea agranulosytoosi, vakava sydänlihasvaurio, vaikea lupuskeuhkokuume tai keuhkoverenvuoto, vaikea lupushepatiitti ja vaikea vaskuliitti.
• Kliinisesti merkittävät keskushermoston sairaudet tai patologiset muutokset, jotka eivät ole lupuksen aiheuttamia ennen seulontaa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: aivoverenkiertohäiriö, aneurysma, epilepsia, kouristukset/kouristukset, afasia, aivohalvaus, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, orgaaninen aivosyndrooma tai psykoosi.
• Yhdessä muiden autoimmuunisairauksien kanssa tarvitaan systemaattista hoitoa.
• Aiempi suuri elinsiirto (esim. sydän, keuhko, munuainen, maksa) tai hematopoieettinen kantasolu-/luuydinsiirto.
• IgA-puutos esiintyi seulonnan aikana (seerumin IgA-taso < 10 mg/dl).
• Muita sairauksia, joita tutkija harkitsi, ei pitäisi ottaa mukaan tähän kliiniseen tutkimukseen.