Veiligheid en werkzaamheid van metabolisch bewapende CD19 CAR-T-cellen (Meta10-19) bij de behandeling van matig tot ernstig actief SLE klinisch onderzoek

Inclusiecriteria:

• Alle proefpersonen of voogden moeten persoonlijk een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen dat door de Ethische Commissie is goedgekeurd voordat met een screeningproces wordt begonnen;
• Ouder zijn dan 18 jaar, man of vrouw;
• Een diagnose van SLE volgens de systemische lupus internationale samenwerkende klinieken (SLICC) uit 2012;

• De geschiedenis van SLE voorafgaand aan screening was minimaal 6 maanden, en de ziekte bleef minimaal 2 maanden actief na het gebruik van een stabiel standaard SLE-regime voorafgaand aan screening:

  1. Conventionele regimes voor SLE zijn corticosteroïden en een of meer immunomodulerende geneesmiddelen gedurende 6 maanden;

  2. Orale corticosteroïden moeten aan de volgende eisen voldoen:

     • Prednison (of gelijkwaardig) ≥7,5 mg/dag en ≤60 mg/dag;
     • Er is geen minimale dagelijkse dosis vereist voor corticosteroïden bij gebruik in combinatie met immunosuppressiva;
     • Minstens 8 weken behandeling voorafgaand aan de screening, en de dosis moet > 2 weken stabiel worden gehouden.
• Screening is positief voor antinucleaire antilichamen en/of anti-DS-DNA-antilichamen en/of anti-Smith-antilichamen;
• SELENA-SLEDAI scoort ≥8 tijdens de screeningsperiode. Scoor ≥6 voor klinische symptomen van SELENA-SLEDAI (behalve voor lage complement- en/of anti-DS-DNA-antilichamen) als er een lage complement- en/of anti-DS-DNA-antilichaamscore aanwezig is;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en alle mannelijke patiënten moeten toestemming geven voor het gebruik van een effectieve anticonceptie gedurende ten minste 12 maanden na de Meta10-19-infusie en totdat uit twee opeenvolgende PCR-tests blijkt dat er geen CAR T-cellen meer in vivo zijn;
• CD19-expressie was positief volgens flowcytometrie;

• Orgelfunctie:

  1. Volledige bloedtellingstest (CBC) [aan de volgende criteria moet binnen 24 uur vóór aferese worden voldaan, en ondersteunende behandeling zoals transfusie, bloedplaatjestransfusie, celgroeifactor (behalve recombinant erytropoëtine) moet binnen 7 dagen vóór detectie worden vermeden]

     • Aantal lymfocyten ≥ 0,5×109/l (behalve voor degenen die een overbruggingschemotherapie krijgen);
     • Aantal bloedplaatjes ≥ 25×109/l;
     • Hemoglobine ≥ 70,0 g/l

  2. Bloedbiochemie:

     • Serumcreatinine (Scr) ≤ 1,5 x ULN, of
     • endogene creatinineklaring ≥ 40 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule);
     • alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
     • aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 ×ULN;
     • Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2 ×ULN; Proefpersonen met totaal bilirubine < 3 x ULN en direct bilirubine < 1,5 x ULN met het Gilbert-Meulengracht-syndroom zouden kunnen worden geïncludeerd;
     • Serumlipase en amylase ≤ 1,5×ULN;
     • Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ×ULN;
     • In geval van bot- of levermetastasen, AST, ALT en ALP ≤ 5 ×ULN;
     • Protrombinetijd (PT) verlengd ≤ 4 s, fibrinogeen ≥ 1 g/l, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 ×ULN;
  3. Longfunctie: ≤CTCAE graad 1 kortademigheid en zuurstofverzadiging van het bloed (SaO2) > 91% in binnenluchtomgeving.
• Hemodynamische stabiliteit werd bepaald door echocardiografie of meerkanaals radionuclide-angiografie (MUGA) en LVEF ≥45%.

Uitsluitingscriteria:

• Ernstige lupus nefritis (gedefinieerd als proteïnurie > 6 g/24u of serumcreatinine > 2,5 mg/dl of 221 μmol/l), behandeling met actieve nefritis met verboden geneesmiddelen, hemodialyse of prednison ≥100 binnen 8 weken voorafgaand aan screening mg/d of gelijkwaardige glucocorticoïdtherapie ≥14 dagen.
• Voorafgaand aan screening, andere lupuscrises, zoals actieve lupus van het centrale zenuwstelsel, ernstige hemolytische anemie, ernstige trombocytopenische purpura, ernstige agranulocytose, ernstige myocardschade, ernstige lupus-pneumonie of longbloeding, ernstige lupus-hepatitis en ernstige vasculitis.
• Klinisch significante ziekten van het centrale zenuwstelsel of pathologische veranderingen die niet veroorzaakt zijn door lupus voorafgaand aan de screening, inclusief maar niet beperkt tot: cerebrovasculair accident, aneurysma, epilepsie, convulsies/convulsies, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose.
• In combinatie met andere auto-immuunziekten is een systematische behandeling nodig.
• Voorgeschiedenis van een grote orgaantransplantatie (bijv. hart, long, nier, lever) of hematopoëtische stamcel-/beenmergtransplantatie.
• Tijdens de screening was IgA-deficiëntie aanwezig (serum-IgA-niveau < 10 mg/dl).
• Andere aandoeningen die de onderzoeker in overweging heeft genomen, mogen niet in dit klinische onderzoek worden opgenomen.