Bezpieczeństwo i skuteczność metabolicznie uzbrojonych komórek CD19 CAR-T (Meta10-19) w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego aktywnego SLE Badania kliniczne

Kryteria włączenia:

• Wszyscy uczestnicy lub opiekunowie muszą osobiście podpisać formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Komisję ds. Etyki przed rozpoczęciem jakiegokolwiek procesu sprawdzania;
• Mieć ukończone 18 lat, mężczyzna lub kobieta;
• Rozpoznanie SLE według międzynarodowych klinik współpracujących z toczniem układowym z 2012 roku (SLICC);

• Historia SLE przed badaniem przesiewowym wynosiła co najmniej 6 miesięcy, a choroba pozostawała aktywna przez co najmniej 2 miesiące po zastosowaniu stabilnego standardowego schematu leczenia SLE przed badaniem przesiewowym:

  1. Konwencjonalne schematy leczenia SLE obejmują kortykosteroidy i jeden lub więcej leków immunomodulujących przez 6 miesięcy;

  2. Doustne kortykosteroidy muszą spełniać następujące wymagania:

     • Prednizon (lub jego odpowiednik) ≥7,5 mg/dzień i ≤60 mg/dzień;
     • Nie ma wymaganej minimalnej dawki dobowej kortykosteroidów stosowanych w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi;
     • Co najmniej 8 tygodni leczenia przed badaniem przesiewowym, a dawka musi być utrzymywana na stałym poziomie przez > 2 tygodnie.
• Badanie przesiewowe daje wynik pozytywny na obecność przeciwciał przeciwjądrowych i/lub przeciwciał anty-DS-DNA i/lub przeciwciał anty-Smith;
• Wynik SELENA-SLEDAI ≥8 w okresie przesiewowym. Wynik ≥6 dla objawów klinicznych SELENA-SLEDAI (z wyjątkiem niskiego poziomu przeciwciał dopełniacza i/lub anty-DS-DNA), jeśli występuje niski wynik przeciwciał dopełniacza i/lub anty-DS-DNA;
• Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po wlewie Meta10-19 i do czasu, gdy dwa kolejne testy PCR nie wykażą już więcej limfocytów T CAR in vivo;
• Ekspresja CD19 była dodatnia w cytometrii przepływowej;

• Funkcja organów:

  1. Pełna morfologia krwi (CBC) [należy spełnić poniższe kryteria w ciągu 24 godzin przed aferezą i należy unikać leczenia wspomagającego, takiego jak transfuzja, transfuzja płytek krwi, czynnik wzrostu komórek (z wyjątkiem rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 7 dni przed wykryciem]

     • Liczba limfocytów ≥ 0,5×109/l (z wyjątkiem tych otrzymujących chemioterapię pomostową);
     • Liczba płytek krwi ≥ 25×109/l;
     • Hemoglobina ≥ 70,0 g/l

  2. Biochemia krwi:

     • Kreatynina w surowicy (Scr) ≤ 1,5 x GGN, lub
     • endogenny klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
     • aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN;
     • aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN;
     • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 2 × GGN; Można uwzględnić pacjentów z bilirubiną całkowitą < 3 × GGN i bilirubiną bezpośrednią < 1,5 × GGN z zespołem Gilberta-.Meulengrachta;
     • Lipaza i amylaza w surowicy ≤ 1,5×GGN;
     • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN;
     • W przypadku przerzutów do kości lub wątroby AspAT, ALT i ALP ≤ 5 × GGN;
     • Czas protrombinowy (PT) wydłużony ≤ 4 s, fibrynogen ≥ 1 g/l, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN;
  3. Czynność płuc: duszność stopnia 1. ≤CTCAE i wysycenie krwi tlenem (SaO2) > 91% w powietrzu w pomieszczeniach zamkniętych.
• Stabilność hemodynamiczną oceniano za pomocą echokardiografii lub wielokanałowej angiografii radionuklidowej (MUGA) i LVEF ≥45%.

Kryteria wykluczenia:

• Ciężkie toczniowe zapalenie nerek (definiowane jako białkomocz > 6 g/24h lub kreatynina w surowicy > 2,5 mg/dl lub 221 μmol/l), leczenie aktywnego zapalenia nerek lekami zabronionymi, hemodializa lub prednizon ≥100 w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym mg/d lub równoważna terapia glikokortykosteroidami ≥14 dni.
• Przed badaniem przesiewowym należy zdiagnozować inne przełomy toczniowe, takie jak aktywny toczeń ośrodkowego układu nerwowego, ciężka niedokrwistość hemolityczna, ciężka plamica małopłytkowa, ciężka agranulocytoza, ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego, ciężkie toczniowe zapalenie płuc lub krwotok płucny, ciężkie toczniowe zapalenie wątroby i ciężkie zapalenie naczyń.
• Klinicznie istotne choroby ośrodkowego układu nerwowego lub zmiany patologiczne niespowodowane toczniem przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi: udar naczyniowo-mózgowy, tętniak, padaczka, drgawki/drgawki, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy, czyli psychoza.
• W połączeniu z innymi chorobami autoimmunologicznymi konieczne jest systematyczne leczenie.
• Historia przeszczepiania głównych narządów (np. serca, płuc, nerek, wątroby) lub przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych/szpiku kostnego.
• Podczas badania przesiewowego stwierdzono niedobór IgA (poziom IgA w surowicy < 10 mg/dl).
• Inne schorzenia, które badacz wziął pod uwagę, nie powinny być włączane do tego badania klinicznego.