Sicurezza ed efficacia delle cellule CAR-T CD19 metabolicamente armate (Meta10-19) nel trattamento del LES attivo da moderato a grave Ricerca clinica

Criteri di inclusione:

• Tutti i soggetti o tutori devono firmare un modulo di consenso informato approvato personalmente dal Comitato Etico prima di iniziare qualsiasi processo di screening;
• Avere più di 18 anni, maschio o femmina;
• Una diagnosi di LES secondo le cliniche collaboranti internazionali per il lupus sistemico del 2012 (SLICC);

• La storia del LES prima dello screening era di almeno 6 mesi e la malattia è rimasta attiva almeno 2 mesi dopo l'uso di un regime standard stabile per il LES prima dello screening:

  1. I regimi convenzionali per il LES comprendono corticosteroidi e uno o più farmaci immunomodulatori per 6 mesi;

  2. I corticosteroidi orali devono soddisfare i seguenti requisiti:

     • Prednisone (o equivalente) ≥7,5 mg/giorno e ≤60 mg/giorno；
     • Non esiste una dose giornaliera minima richiesta per i corticosteroidi quando usati in combinazione con immunosoppressori;
     • Almeno 8 settimane di trattamento prima dello screening e la dose deve essere mantenuta stabile per > 2 settimane.
• Lo screening è positivo per gli anticorpi antinucleari e/o gli anticorpi anti-DS-DNA e/o gli anticorpi anti-Smith;
• Punteggio SELENA-SLEDAI ≥ 8 durante il periodo di screening. Punteggio ≥ 6 per i sintomi clinici SELENA-SLEDAI (ad eccezione del basso complemento e/o degli anticorpi anti-DS-DNA) se è presente un basso punteggio del complemento e/o degli anticorpi anti-DS-DNA;
• Le donne in età fertile e tutti i pazienti di sesso maschile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo efficace per almeno 12 mesi dopo l'infusione di Meta10-19 e fino a quando due test PCR consecutivi non mostrano più cellule T CAR in vivo;
• L'espressione di CD19 era positiva mediante citometria a flusso o mediante citometria a flusso;

• Funzione dell'organo:

  1. Esame emocromocitometrico completo (CBC) [i seguenti criteri devono essere soddisfatti entro 24 ore prima dell'aferesi e trattamenti di supporto come trasfusione, trasfusione di piastrine, fattore di crescita cellulare (eccetto eritropoietina ricombinante) devono essere evitati entro 7 giorni prima del rilevamento]

     • Conta linfocitaria ≥ 0,5×109/L (ad eccezione di quelli sottoposti a chemioterapia ponte);
     • Conta piastrinica ≥ 25×109/L;
     • Emoglobina ≥ 70,0 g/l

  2. Biochimica del sangue:

     • Creatinina sierica (Scr) ≤ 1,5 x ULN, oppure
     • clearance della creatinina endogena ≥ 40 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault);
     • alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
     • aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 ×ULN;
     • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 2 ×ULN; Potrebbero essere inclusi soggetti con bilirubina totale < 3 × ULN e bilirubina diretta < 1,5 × ULN con sindrome di Gilbert-.Meulengracht;
     • Lipasi e amilasi sieriche ≤ 1,5×ULN;
     • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 ×ULN;
     • In caso di metastasi ossee o epatiche, AST, ALT e ALP ≤ 5 ×ULN;
     • Tempo di protrombina (PT) prolungato ≤ 4 s, fibrinogeno ≥ 1 g/L, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 ×ULN;
  3. Funzionalità polmonare: dispnea di grado 1 ≤ CTCAE e saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2) > 91% in ambiente interno.
• La stabilità emodinamica è stata determinata mediante ecocardiografia o angiografia multicanale con radionuclidi (MUGA) e LVEF ≥ 45%.

Criteri di esclusione:

• Nefrite da lupus grave (definita come proteinuria > 6 g/24 ore o creatinina sierica > 2,5 mg/dl o 221 μmol/l), trattamento con nefrite attiva con farmaci vietati, emodialisi o prednisone ≥ 100 entro 8 settimane prima dello screening mg/die o terapia equivalente con glucocorticoidi ≥14 giorni.
• Prima dello screening, altre crisi lupus, come lupus attivo del sistema nervoso centrale, anemia emolitica grave, porpora trombocitopenica grave, agranulocitosi grave, danno miocardico grave, polmonite lupica grave o emorragia polmonare, epatite lupica grave e vasculite grave.
• Malattie del sistema nervoso centrale clinicamente significative o alterazioni patologiche non causate dal lupus prima dello screening, inclusi ma non limitati a: accidente cerebrovascolare, aneurisma, epilessia, convulsioni/convulsioni, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi.
• In combinazione con altre malattie autoimmuni, è necessario un trattamento sistematico.
• Anamnesi di trapianto di organi maggiori (ad es. Cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali emopoietiche/midollo osseo.
• Durante lo screening era presente un deficit di IgA (livello di IgA nel siero < 10 mg/dL).
• Altre condizioni considerate dallo sperimentatore non dovrebbero essere incluse in questo studio clinico.