Безопасность и эффективность метаболически вооруженных CD19 CAR-T-клеток (Meta10-19) при лечении умеренной и тяжелой активной СКВ. Клинические исследования

Критерии включения:

• Все субъекты или опекуны должны лично подписать форму информированного согласия, утвержденную Комитетом по этике, прежде чем начинать какой-либо процесс проверки;
• Быть старше 18 лет (мужчина или женщина);
• Диагноз СКВ по данным Международной сотрудничающей клиники системной волчанки 2012 года (SLICC);

• СКВ в анамнезе до скрининга составляла не менее 6 месяцев, а заболевание оставалось активным не менее 2 месяцев после применения стабильной стандартной схемы СКВ до скрининга:

  1. Обычными схемами лечения СКВ являются кортикостероиды и один или несколько иммуномодулирующих препаратов в течение 6 месяцев;

  2. Пероральные кортикостероиды должны отвечать следующим требованиям:

     • Преднизолон (или его эквивалент) ≥7,5 мг/день и ≤60 мг/день；
     • Не существует минимальной суточной дозы кортикостероидов при их использовании в сочетании с иммунодепрессантами;
     • Минимум 8 недель лечения до скрининга, а доза должна оставаться стабильной в течение > 2 недель.
• Скрининг положительный на антинуклеарные антитела, и/или антитела против DS-ДНК, и/или антитела против Смита;
• Оценка SELENA-SLEDAI ≥8 в течение периода скрининга. Оценка ≥6 для клинических симптомов SELENA-SLEDAI (за исключением антител с низким уровнем комплемента и/или анти-DS-ДНК), если присутствует низкий балл антител к комплементу и/или анти-DS-ДНК;
• Женщины детородного возраста и все пациенты мужского пола должны дать согласие на использование эффективной контрацепции в течение как минимум 12 месяцев после инфузии Meta10-19 и до тех пор, пока два последовательных ПЦР-теста не покажут отсутствие CAR-Т-клеток in vivo;
• Экспрессия CD19 была положительной по данным проточной цитометрии или цитометрии;

• Функция органа:

  1. Полный анализ крови (ОАК) [следующие критерии должны быть соблюдены в течение 24 часов до афереза, а поддерживающее лечение, такое как переливание крови, переливание тромбоцитов, фактор роста клеток (кроме рекомбинантного эритропоэтина), следует избегать в течение 7 дней до обнаружения]

     • Количество лимфоцитов ≥ 0,5×109/л (кроме тех, кто получает мостовую химиотерапию);
     • Количество тромбоцитов ≥ 25×109/л;
     • Гемоглобин ≥ 70,0 г/л

  2. Биохимия крови:

     • Креатинин сыворотки (Scr) ≤ 1,5 x ULN или
     • клиренс эндогенного креатинина ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта);
     • аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН;
     • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 ×ВГН;
     • Общий билирубин (TBIL) ≤ 2 ×ULN; Могут быть включены субъекты с общим билирубином < 3 × ВГН и прямым билирубином < 1,5 × ВГН с синдромом Жильбера-Мейленграхта;
     • Сывороточная липаза и амилаза ≤ 1,5 × ВГН;
     • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 ×ВГН;
     • В случае метастазов в кости или печень АСТ, АЛТ и ЩФ ≤ 5 × ВГН;
     • Протромбиновое время (ПВ) увеличено ≤ 4 с, фибриноген ≥ 1 г/л, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;
  3. Функция легких: одышка 1 степени по шкале CTCAE и насыщение крови кислородом (SaO2) > 91% в воздушной среде помещений.
• Гемодинамическую стабильность определяли с помощью эхокардиографии или многоканальной радионуклидной ангиографии (МУГА) при ФВЛЖ ≥45%.

Критерии исключения:

• Тяжелый волчаночный нефрит (определяемый как протеинурия > 6 г/сутки или уровень креатинина в сыворотке > 2,5 мг/дл или 221 мкмоль/л), лечение активного нефрита запрещенными препаратами, гемодиализом или преднизоном ≥100 в течение 8 недель до скрининга мг/сут. или эквивалентная терапия глюкокортикоидами в течение ≥14 дней.
• До скрининга необходимо учитывать другие волчаночные кризы, такие как активная волчанка центральной нервной системы, тяжелая гемолитическая анемия, тяжелая тромбоцитопеническая пурпура, тяжелый агранулоцитоз, тяжелое поражение миокарда, тяжелая волчаночная пневмония или легочное кровотечение, тяжелый волчаночный гепатит и тяжелый васкулит.
• Клинически значимые заболевания или патологические изменения центральной нервной системы, не вызванные волчанкой до скрининга, включая, помимо прочего: нарушение мозгового кровообращения, аневризму, эпилепсию, судороги/конвульсии, афазию, инсульт, тяжелую черепно-мозговую травму, деменцию, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром или психоз.
• В сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями необходимо систематическое лечение.
• История трансплантации крупных органов (например, сердца, легких, почек, печени) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/костного мозга.
• Дефицит IgA присутствовал во время скрининга (уровень IgA в сыворотке < 10 мг/дл).
• Другие состояния, которые рассматривал исследователь, не должны участвовать в этом клиническом исследовании.