Sicherheit und Wirksamkeit metabolisch bewaffneter CD19-CAR-T-Zellen (Meta10-19) bei der Behandlung von mittelschwerem bis schwerem aktivem SLE in der klinischen Forschung

Einschlusskriterien:

• Alle Probanden oder Erziehungsberechtigten müssen persönlich eine von der Ethikkommission genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen, bevor sie mit einem Screening-Prozess beginnen.
• Über 18 Jahre alt sein, männlich oder weiblich;
• Eine Diagnose von SLE gemäß den 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC);

• Die Vorgeschichte von SLE vor dem Screening betrug mindestens 6 Monate und die Krankheit blieb mindestens 2 Monate nach der Anwendung eines stabilen Standard-SLE-Regimes vor dem Screening aktiv:

  1. Konventionelle Therapien für SLE sind Kortikosteroide und ein oder mehrere immunmodulatorische Medikamente über 6 Monate;

  2. Orale Kortikosteroide müssen folgende Anforderungen erfüllen:

     • Prednison (oder Äquivalent) ≥7,5 mg/Tag und ≤60 mg/Tag；
     • Für Kortikosteroide gibt es keine Mindesttagesdosis, wenn sie in Kombination mit Immunsuppressiva angewendet werden.
     • Mindestens 8-wöchige Behandlung vor dem Screening und die Dosis muss > 2 Wochen lang stabil gehalten werden.
• Das Screening ist positiv auf antinukleäre Antikörper und/oder Anti-DS-DNA-Antikörper und/oder Anti-Smith-Antikörper;
• SELENA-SLEDAI-Score ≥8 während des Screeningzeitraums. Score ≥6 für klinische SELENA-SLEDAI-Symptome (mit Ausnahme von niedrigen Komplement- und/oder Anti-DS-DNA-Antikörpern), wenn ein niedriger Komplement- und/oder Anti-DS-DNA-Antikörper-Score vorliegt;
• Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Patienten müssen der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 12 Monate nach der Meta10-19-Infusion zustimmen und bis zwei aufeinanderfolgende PCR-Tests keine CAR-T-Zellen mehr in vivo zeigen;
• Die CD19-Expression war mittels Durchflusszytometrie positiv;

• Organfunktion:

  1. Kompletter Blutbildtest (CBC) [die folgenden Kriterien sollten innerhalb von 24 Stunden vor der Apherese erfüllt sein und unterstützende Behandlungen wie Transfusion, Blutplättchentransfusion, Zellwachstumsfaktor (außer rekombinantes Erythropoietin) sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Erkennung vermieden werden]

     • Lymphozytenzahl ≥ 0,5×109/L (außer bei Patienten, die eine Überbrückungs-Chemotherapie erhalten);
     • Thrombozytenzahl ≥ 25×109/L;
     • Hämoglobin ≥ 70,0 g/L

  2. Blutbiochemie:

     • Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 x ULN oder
     • endogene Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel);
     • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
     • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
     • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN; Probanden mit Gesamtbilirubin < 3 × ULN und direktem Bilirubin < 1,5 × ULN mit Gilbert-.Meulengracht-Syndrom konnten eingeschlossen werden;
     • Serumlipase und -amylase ≤ 1,5×ULN;
     • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN;
     • Bei Knochen- oder Lebermetastasen: AST, ALT und ALP ≤ 5 × ULN;
     • Prothrombinzeit (PT) verlängert ≤ 4 s, Fibrinogen ≥ 1 g/L, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  3. Lungenfunktion: Dyspnoe ≤CTCAE Grad 1 und Sauerstoffsättigung des Blutes (SaO2) > 91 % in der Raumluftumgebung.
• Die hämodynamische Stabilität wurde durch Echokardiographie oder Mehrkanal-Radionuklidangiographie (MUGA) und einen LVEF ≥ 45 % bestimmt.

Ausschlusskriterien:

• Schwere Lupusnephritis (definiert als Proteinurie > 6 g/24 h oder Serumkreatinin > 2,5 mg/dL oder 221 μmol/L), Behandlung mit aktiver Nephritis mit verbotenen Arzneimitteln, Hämodialyse oder Prednison ≥ 100 innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening mg/d oder gleichwertige Glukokortikoidtherapie ≥14 Tage.
• Vor dem Screening andere Lupuskrisen, wie aktiver Lupus des Zentralnervensystems, schwere hämolytische Anämie, schwere thrombozytopenische Purpura, schwere Agranulozytose, schwere Myokardschädigung, schwere Lupuspneumonie oder Lungenblutung, schwere Lupushepatitis und schwere Vaskulitis.
• Klinisch signifikante Erkrankungen des Zentralnervensystems oder pathologische Veränderungen, die nicht durch Lupus vor dem Screening verursacht wurden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Schlaganfall, Aneurysma, Epilepsie, Krämpfe/Konvulsionen, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.
• In Kombination mit anderen Autoimmunerkrankungen ist eine systematische Behandlung erforderlich.
• Vorgeschichte einer größeren Organtransplantation (z. B. Herz, Lunge, Niere, Leber) oder einer hämatopoetischen Stammzell-/Knochenmarktransplantation.
• Während des Screenings lag ein IgA-Mangel vor (Serum-IgA-Spiegel < 10 mg/dl).
• Andere vom Prüfer in Betracht gezogene Erkrankungen sollten nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden.