Estsopiklonin ja lemborexantin vaikutukset ihmisillä, joilla on obstruktiivinen uniapnea (OSA), joilla on matala kiihtyvyyskynnys, joilla on vaikeuksia ylläpitää tai nukahtaa (ELOSA)

Tausta:

Unettomuus ja obstruktiivinen uniapnea (OSA) ovat hyvin yleisiä olosuhteita, joiden arvioidaan yhdessä vaikuttavan 2 miljardiin ihmiseen maailmanlaajuisesti ja jakavat monia samoja oireita. (1-3) On myös yleistä, että ihmisillä on sekä unettomuus että uniapnea (comisa). (2) Itse asiassa 30–40% kroonista unettomuutta sairastavista potilaista täyttää myös OSA: n diagnostiset kriteerit. (4) Nämä ihmiset voivat olla erityisen haastavia hoitaa tavanomaisilla terapialähestymistavoilla. (2, 5, 6)

OSA: lle on ominaista ylemmän hengitysteiden toistuva kapeneminen ja sulkeminen unen aikana, happitasojen desaturaatio ja pirstoutunut uni. OSA on heterogeeninen sairaus, jolla on ylemmän hengitysteiden anatomiset puristukset ja ainakin kolme erillistä ei-anatomista endotyyppiä. (7) Ei-anatomiset OSA: n endotyypit sisältävät korkean silmukan vahvistuksen (hengityksen epävakaa hallinta), huonon ylemmän hengitysteiden dilaattorin lihaksen toiminnan ja matalan kiihtymisen kynnysarvon (arth- heräävät liian helposti vähäisiin hengitysteiden kaventamiseen). Jokainen OSA -endotyyppi edustaa uutta terapeuttista kohdetta. (8-10) OSA: n monimutkaisuuden lisääminen, useampi kuin yksi endotyyppi voi vaikuttaa henkilön OSA: hon. (9) Vaikka OSA: n ensimmäinen linjahoito, jatkuva positiivinen hengitysteiden paine (CPAP) on tehokas, pitkäaikainen noudattaminen on vain 40-70%. (11-13) Niillä, joilla on alhainen ARTH-endotyyppi, on huomattavasti alhaisempi CPAP-otto ja vaatimustenmukaisuus. (14, 15)

Itse asiassa ihmiset, joilla on alhainen ARTH-endotyyppi, kokevat usein aivokuoren kiihtyvyyksiä (herätyksiä), jotka johtavat pirstoutuneeseen ja ei-palauttamiseen. Useiden aivokuoren kiihtymät estävät siirtymisen syvempiin unetiloihin, joille on ominaista vakaampi hengitys. (16, 17) siten strategioita kiihtyvyyden lisäämiseksi hengityksen vakauttamiseksi ja OSA: n vakavuuden vähentämiseksi ihmisillä, jotka heräävät helposti (matala ARTH), on tutkittu uudena terapeuttisena kohteena. (5, 18-24) Esimerkiksi yleisesti käytettyjä hypnoottisia aineita, kuten estsopikloni ja tratsodoni, voivat lisätä kiihtymiskynnystä ja vähentää OSA: n vakavuutta ihmisillä, joilla on alhainen ARTH. (25-27) Viime aikoina olemme osoittaneet, että 50 mg ketiapiini parantaa myös unta ja vähentää OSA: n vakavuutta OSA-ihmisillä, jotka ilmoittavat vaikeuksista unen ylläpitämisessä. (28) Kuitenkin, missä määrin yleiset hypnoottiset aineet lisäävät kiihtyvyyskynnystä OSA -potilailla, on kuitenkin parhaimmillaan vaatimaton (~ 20%). (21, 29) Tämä rajoittaa OSA -potilaan terapeuttista tehokkuutta. (21, 29)

Oreksiini on tunnistettu tärkeäksi unen herätysmodulaattoriksi. Vastaavasti uusia oreksiiniantagonisteja on kehitetty uusina unen edistämisohjelmina unettomuuden hoidossa. Esimerkiksi Orexin -antagonistin, Lemborexant, on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas unettomuuden hoitamiseksi, myös vanhuksilla ja OSA -potilailla. (30-33)

Koska nykyiset monoterapialähestymistavat OSA -potilaan kiihtymisen kynnyksen lisäämiseksi ovat vain lisänneet kiihtyvyyden kynnysarvoa vastaavasti vaatimattomien OSA: n vakavuuden vähentymisen kanssa, yhdistelmähypnoottisen hoidon potentiaalista roolia on tutkittava. Vastaavasti tämän tutkimuksen tavoitteena on kohdistaa kahteen keskeiseen unen/herätysmekanismiin (GABAergic- ja Oreksiinijärjestelmät) sen määrittämiseksi, tuottaako tämä yhdistelmälähestymistapa terapeuttista hyötyä kuin aikaisemmat yritykset, joilla on monoterapia asianmukaisesti valituissa yksilöissä (ts. Kliinisesti merkityksellinen ryhmä, jolla on OSA, jolla on alhainen ARTH ja vaikeus ylläpitää tai aloittaa unet).

Viitteet:

1. Meira E Cruz M, Kryger MH, Morin CM, Palombini L, Salles C, Gozal D. Comorbid unettomuus ja uniapnea: aliarvioidun ja väärin tulkitun unihäiriöiden mekanismit ja vaikutukset. Unilääketiede. 2021; 84: 283-8.
2. Sweetman A, Worck L, McEvoy RD, Smith S, Eckert DJ, Osman A, et ai. Kaksisuuntaiset suhteet samanaikaisesti unettomuuden ja uniapnean (comisa) välillä. Unilääketieteen arvostelut. 2021; 60: 101519.
3. Benjafield AV, Ayas NT, Eastwood PR, Heinzer R, IP MSM, Morrell MJ, et ai. Obstruktiivisen uniapnean maailmanlaajuisen esiintyvyyden ja taakan arviointi: kirjallisuuspohjainen analyysi. Lancet Respir Med. 2019; 7 (8): 687-98.
4. Sweetman A, Worck L, McEvoy RD, Smith S, Eckert DJ, Osman A, et ai. Kaksisuuntaiset suhteet samanaikaisesti unettomuuden ja uniapnean (comisa) välillä. Unilääketieteen arvostelut. 2021; 60: 101519.
5. Sweetman A, Worck L, McEvoy Rd, Antic Na, Smith S, Chai-Coetzer CL, et ai. Unettomuuden kognitiivinen käyttäytymisterapia vähentää uniapnean vakavuutta: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. ERJ Open Res. 2020; 6 (2).
6. Thomas E, Micic G, Adams R, Eckert DJ. Samanaikaisen obstruktiivisen uniapnean ja unettomuuden farmakologinen hoito. Asiantuntija -mielipiteitä. 2023; 24 (18): 1963-73.
7. Eckert DJ, White D, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A. Obstruktiivisen uniapnean fenotyyppisten syiden määritteleminen: uusien terapeuttisten kohteiden tunnistaminen. American Journal of hengitys- ja kriittisen hoidon lääketiede. 2013; 188 (8): 996-1004.
8. Carter SG, Eckert DJ. Hypnoottisten lääkkeiden vaikutukset obstruktiivisiin uniapnean endotyyppeihin ja vakavuuteen: uudet näkemykset patofysiologiaan ja hoitoon. Unilääketieteen arvostelut. 2021; 58: 101492.
9. Carney AS, Catcheside PG, Eckert DJ. OSA -patogeneesi. Julkaisussa: Delakorda M, De Vries N, toimittajat. Epiglottisin rooli obstruktiivisessa uniapneassa. Cham: Springer International Publishing; 2023. p. 13-21.
10. Baillieul S, Tamisier R, Eckert DJ, Pépin J-L. Nykyiset tiedot ja näkökulmat farmakologiseen hoitoon OSA: ssa. Archivos de Bronconeumología. 2022.
11. Rotenberg BW, Murariu D, Pang KP. CPAP -tarttumisen suuntaukset kaksikymmentä vuotta tiedonkeruu: litistetty käyrä. Journal of Otolaryngology-Head & Kaulakirurgia. 2016; 45 (1): 43.
12. Patil SP, Ayappa IA, Caples SM, Kimoff RJ, Patel SR, Harrod CG. Aikuisten obstruktiivisen uniapnean hoito positiivisella hengitysteiden paineella: American Academy of Sleep Medicine -järjestelmäkatsaus, metaanalyysi ja arviointi. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2019; 15 (02): 301-34.
13. Ghadiri M, Grunstein RR. Jatkuvan positiivisen hengitysteiden paineen kliiniset sivuvaikutukset potilailla, joilla on obstruktiivinen uniapnea. Respirologia. 2020; 25 (6): 593-602.
14. Zinchuk A, Edwards BA, Jeon S, Koo BB, Concoto J, Sands S, et ai. Yleisyys, niihin liittyvät kliiniset piirteet ja vaikutus jatkuvaan positiiviseen hengitysteiden paineen käyttöä alhaisen hengityselinten kiihtymiskynnyksen käyttöä urospuolisten veteraanien keskuudessa obstruktiivisella uniapnealla. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2018; 14 (5): 809-17.
15. Harmaa EL, McKenzie DK, Eckert DJ. Obstruktiivinen uniapnea ilman liikalihavuutta on yleinen ja vaikea hoitaa: todisteet erillisestä patofysiologisesta fenotyypistä. J Clin Sleep Med. 2017; 13 (1): 81-8.
16. Eckert DJ. Fenotyyppiset lähestymistavat obstruktiiviseen uniapneaan - uudet reitit kohdennettuun terapiaan. Unilääketieteen arvostelut. 2018; 37: 45-59.
17. Edwards BA, Eckert DJ, McSharry DG, Sands SA, Desai A, Kehlmann G, et ai. Hengitysvaiheisen kiihtymiskynnyksen kliiniset ennustajat potilailla, joilla on obstruktiivinen uniapnea. American Journal of hengitys- ja kriittisen hoidon lääketiede. 2014; 190 (11): 1293-300.
18. Carter SG, Berger MS, Carberry JC, Bilston LE, Butler JE, Tong BK, et ai. Zopiclone lisää kiihtymiskynnystä heikentämättä genioglossus -aktiivisuutta obstruktiivisessa uniapneassa. Nukkua. 2016; 39 (4): 757-66.
19. Carter SG, Carberry JC, Cho G, Fisher LP, Rollo CM, Stevens DJ, et ai. Yhden kuukauden zoppiklonin vaikutus obstruktiiviseen uniapnean vakavuuteen ja oireisiin: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Eur Respir J. 2018; 52 (1).
20. Carter SG, Carberry JC, Grunstein RR, Eckert DJ. Satunnaistettu tutkimus suuriannoksisen zopiclonin vaikutuksiin OSA: n vakavuuteen, ylemmän hengitysteiden fysiologiaan ja valppauteen. Rinta. 2020; 158 (1): 374-85.
21. Carter SG, Eckert DJ. Hypnoottisten lääkkeiden vaikutukset obstruktiivisiin uniapnean endotyyppeihin ja vakavuuteen: uudet näkemykset patofysiologiaan ja hoitoon. Unilääketieteen arvostelut. 2021; 58: 101492.
22. Messineo L, Carter SG, Taranto-Montemurro L, Chiang A, Vakulin A, Adams RJ, et ai. Zolpidemin lisääminen yhdistelmähoitoon atomoksetiini-oksitybutyniinin kanssa lisää unen tehokkuutta ja hengityselinten kiihtyvyyden kynnysarvoa obstruktiivisessa uniapneassa: satunnaistettu tutkimus. Respirologia. 2021; 26 (9): 878-86.
23. Messineo L, Eckert DJ, Lim R, Chiang A, Azarbarzin A, Carter SG, et ai. Zolpidem lisää unen tehokkuutta ja hengityselinten kiihtymiskynnystä muuttamatta uniapnean vakavuutta ja nielun lihaksen aktiivisuutta. J Physiol. 2020.
24. Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB, Wellman A, Rahangdale S, Yim-Yeh S, et ai. Estsopikloni lisää hengityselinten kiihtymiskynnystä ja alentaa apnea/hypopnoea -indeksiä obstruktiivisilla uniapneapotilailla, joilla on alhainen kiihtyvyyskynnys. Clin Sci (Lond). 2011; 120 (12): 505-14.
25. Eckert DJ, Malhotra A, Wellman A, valkoinen DP. Tratsodoni lisää hengityselinten kiihtymiskynnystä potilailla, joilla on obstruktiivinen uniapnea ja alhainen kiihottumiskynnys. Nukkua. 2014; 37 (4): 811-9.
26. Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB, Wellman A, Rahangdale S, Yim-Yeh S, et ai. Estsopikloni lisää hengityselinten kiihtymiskynnystä ja alentaa apnea/hypopnoea -indeksiä obstruktiivisilla uniapneapotilailla, joilla on alhainen kiihtymiskynnys [nopeutettu julkaisu]. Clin Sci (Lond). 2011; 120 (12): 505-14.
27. Smales et, Edwards BA, Deyoung PN, McSharry DG, Wellman A, Velasquez A, et ai. Tratsodonivaikutukset obstruktiiviseen uniapneaan ja ei-REM-kiihtymiskynnykseen. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12 (5): 758-64.
28. Fauska C, Bastiampillai T, Rawson G, Toson B, Vakulin A, Adams R, et ai. Quetiapiin -vaikutus unen, hengityksen ja seuraavan päivän suorituskykyyn ihmisillä, joilla on OSA ja vaikeuksia unen ylläpitämisessä. Nukkua. 2024; 47 (lisäaine_1): A160-A.
29. Messineo L, Sands SA, Labarca G. Hypnoottiset lääkkeet obstruktiivisesta uniapnean vakavuudesta ja endotyypeistä: systemaattinen katsaus ja metaanalyysi. Am J Respir Crit Care Med. 2024; 210 (12): 1461-74.
30. Kron Joj, Keenan RJ, Hoyer D, Jacobson LH. Oreksiinireseptorin antagonismi: Uniarkkitehtuurin normalisointi vanhuudessa ja sairaudessa. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2024; 64: 359-86.
31. Cheng Jy, Filippov G, Moline M, Zammit GK, Bsharat M, Hall N. Lemborexantin hengitysturvallisuus terveillä aikuisilla ja vanhuksilla, joilla on lievä obstruktiivinen uniapnea: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu, ristikkäinen tutkimus. J Sleep Res. 2020; 29 (4): E13021.
32. Cheng Jy, Lorch D, Lowe AD, Uchimura N, Hall N, Shah D, et ai. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu, lemborexantin hengitysturvallisuustutkimus kohtalaisesta vaikeassa obstruktiivisessa uniapneassa. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2023; 07: 07.
33. Cheng Jy, Lorch D, Lowe AD, Uchimura N, Hall N, Shah D, et ai. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu, lemborexantin hengitysturvallisuustutkimus kohtalaisessa tai vakavassa obstruktiivisessa uniapneassa. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2024; 20 (1): 57-65.
34. Eckert Danny J, Owens Robert L, Kehlmann Geoffrey B, Wellman A, Rahangdale S, Yim-Yeh S, et ai. Estsopikloni lisää hengityselinten kiihtymiskynnystä ja alentaa apnea/hypopnoea -indeksiä obstruktiivisilla uniapneapotilailla, joilla on alhainen kiihtyvyyskynnys. Kliininen tiede. 2011; 120 (12): 505-14.
35. Habiba U, Waseem R, Shaikh TG, Waseem S, Ahmed SH, Asghar MS. Korjaus: 5 mg: n vertaileva teho ja turvallisuus 5 mg: n verrattuna 10 mg: n unettomuuden hoitoon: systemaattinen katsaus. Neurol Sci. 2023; 44 (5): 1833.
36. Xue T, Wu X, Li J, Chen S, Wang Z, Tan X, et ai. Eri annokset kaksois -oreksiinireseptoriantagonisteja primaarisessa unettomuudessa: Bayesin verkkoanalyysi. Farmakologian rajat. 2023; 14: 1175372.
37. Terauchi M, Cheng JY, Yardley J, Pinner K, Moline M, Malhotra M, et ai. Lemborexantin teho ja turvallisuus keski -ikäisillä naisilla, joilla on unettomuushäiriö. Vaihdevuodet. 2023; 30 (8): 839-48.
38. Murphy P, Moline M, Mayleben D, Rosenberg R, Zammit G, Pinner K, et ai. Lemborexant, kaksois-oreksiinireseptoriantagonisti (DORA) unettomuuden häiriön hoidossa: Bayesian, adaptiivisen, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumelääkekontrolloidun tutkimuksen tulokset. Journal of Clinical Sleep Medicine: JCSM: American Sleep Medicine -akatemian virallinen julkaisu. 2017; 13 (11): 1289-99.