Влияние эзопиколона и лемборексанта у людей с обструктивным апноэ во сне (OSA) с низким порогом возбуждения, которые испытывают трудности с поддержанием или засыпанием (ELOSA)

Фон:

Бессонница и обструктивное апноэ во сне (OSA) являются очень распространенными состояниями, которые, по оценкам, в совокупности, которые затрагивают 2 миллиарда человек во всем мире и имеют многие из тех же симптомов. (1-3) У людей также часто бывает как бессонница, так и апноэ во сне (COMISA). (2) Действительно, от 30 до 40% пациентов с хронической бессонницей также выполняют диагностические критерии для OSA. (4) Эти люди могут быть особенно сложными для лечения с помощью традиционных подходов к терапии. (2, 5, 6)

OSA характеризуется повторяющимся сужением и закрытием верхних дыхательных путей во время сна, десатурации в уровнях кислорода и фрагментированным соном. OSA является гетерогенным заболеванием, с анатомической толпой верхних дыхательных путей и по меньшей мере тремя различными неанатомическими эндотипами. (7) Неанатомические эндотипы OSA включают в себя высокое усиление петли (нестабильный контроль дыхания), плохую функцию мышц дилататора верхних дыхательных путей и низкий порог возбуждения (слишком легко пробуждаясь к незначительным событиям сужения дыхательных путей). Каждый эндотип OSA представляет собой новую терапевтическую цель. (8-10) Добавление к сложности OSA, более одного эндотипа может способствовать OSA человека. (9) В то время как первая линейная обработка для OSA непрерывное положительное давление дыхательных путей (CPAP) является эффективным, долгосрочное соответствие составляет всего от 40 до 70%. (11-13) Те, у кого с низким эндотипом ARTH, имеют заметно более низкое поглощение CPAP и соответствие. (14, 15)

Действительно, люди с низким эндотипом ARTH сталкиваются с частыми кортикальными возбуждениями (пробуждения), что приводит к фрагментированному и непомощному сну. Частые возбуждения коры предотвращают переход в более глубокие состояния сна, которые характеризуются более стабильным дыханием. (16, 17) Таким образом, стратегии повышения порога возбуждения для стабилизации дыхания и снижения тяжести OSA у людей, которые легко просыпаются (низкий ARTH), были исследованы как новая терапевтическая цель. (5, 18-24) Например, обычно используемые гипнотические агенты, такие как эзопиклон и тразодон, могут увеличить порог возбуждения и снизить тяжесть OSA у людей с низким уровнем ARTH. (25-27) Совсем недавно мы показали, что 50 мг кветиапина также улучшает сон и снижает тяжесть OSA у людей с OSA, которые сообщают о трудностях поддержания сна. (28) Однако степень, в которой общие гипнотические агенты увеличивают порог возбуждения у людей с OSA, в лучшем случае скромна (~ 20%). (21, 29) Это ограничивает терапевтическую эффективность для людей с OSA. (21, 29)

Орексин был идентифицирован как важный модулятор сна. Соответственно, новые антагонисты орексина были разработаны в качестве новых средств для продвижения сна для лечения бессонницы. Например, было показано, что антагонист орексина, Lemborexant, является безопасным и эффективным для лечения бессонницы, в том числе у пожилых людей и людей с OSA. (30-33)

Учитывая, что нынешние подходы монотерапии для увеличения порога возбуждения у людей с OSA лишь скромно увеличивали порог для возбуждения с соответственно умеренным снижением тяжести OSA, необходимо исследовать потенциальную роль комбинированной гипнотической терапии. Соответственно, это исследование направлено на то, чтобы нацелиться на два ключевых механизмы сна/бодрствования (GABAergic Systems и Orexin Systems), чтобы определить, приносит ли этот комбинированный подход большую терапевтическую пользу, чем предыдущие попытки с монотерапией у соответствующих выбранных людей (т.е. клинически значимая группа людей с OSA с низким уровнем ARTH и трудностями в сохранении или инициировании сна).

Ссылки:

1. Meira E Cruz M, Kryger MH, Morin CM, Palombini L, Salles C, Gozal D. Коморбидная бессонница и апноэ во сне: механизмы и последствия недооцененного и неверно истолкованного нарушения сна. Медицина сна. 2021; 84: 283-8.
2. Sweetman A, Lake L, McEvoy RD, Smith S, Eckert DJ, Osman A, et al. Дву направленные отношения между совместной бессонницей и апноэ во сне (COMISA). Обзоры медицины сна. 2021; 60: 101519.
3. Benjafield AV, Ayas NT, Eastwood PR, Heinzer R, IP MSM, Morrell MJ, et al. Оценка глобальной распространенности и бремени обструктивного апноэ во сне: литература-анализ. Lancet Respir Med. 2019; 7 (8): 687-98.
4. Sweetman A, Lake L, McEvoy RD, Smith S, Eckert DJ, Osman A, et al. Дву направленные отношения между совместной бессонницей и апноэ во сне (COMISA). Обзоры медицины сна. 2021; 60: 101519.
5. Sweetman A, Tax L, Mcevoy RD, Antic NA, Smith S, Chai-Coetzer CL, et al. Когнитивная поведенческая терапия при бессоннице снижает тяжесть апноэ во сне: рандомизированное контролируемое исследование. ERJ Open Res. 2020; 6 (2).
6. Томас Е., Мицик Г., Адамс Р., Экерт диджей. Фармакологическое лечение сопутствующего обструктивного апноэ во сне и бессонницы. Эксперт мнение Фармакотера. 2023; 24 (18): 1963-73.
7. Eckert DJ, White D, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A. Определение фенотипических причин обструктивного апноэ во сне: идентификация новых терапевтических мишеней. Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии. 2013; 188 (8): 996-1004.
8. Картер С.Г., Экерт диджей. Влияние гипнотики на обструктивные эндотипы апноэ во сне и тяжесть: новое понимание патофизиологии и лечения. Обзоры медицины сна. 2021; 58: 101492.
9. Carney AS, Catcheside PG, Eckert DJ. Патогенез OSA. В кн.: Делакорда М, Де Врис Н., редакторы. Роль эпиглоттиса в обструктивном апноэ во сне. Cham: Springer International Publishing; 2023. п. 13-21.
10. Baillieul S, Tamisier R, Eckert DJ, Pépin J-L. Текущие знания и перспективы фармакологического лечения в ОАС. Archivos de Bronconeumología. 2022.
11. Ротенберг BW, Murariu D, Pang Kp. Тенденции в приверженности CPAP за двадцать лет сбора данных: сплющенная кривая. Журнал отоларингологической хирургии и шеи. 2016; 45 (1): 43.
12. Патил С.П., Аяппа И.А., Каплс С.М., Кимофф Р.Дж., Патель С.Р., Харрод К.Г. Лечение обструктивного апноэ во сне с положительным давлением дыхательных путей: систематический обзор Американской академии сна, мета-анализ и оценки оценки. Журнал клинического медицины сна. 2019; 15 (02): 301-34.
13. Гадири М., Грунштейн Р.Р. Клинические побочные эффекты непрерывного положительного давления дыхательных путей у пациентов с обструктивным апноэ воном. Респирология. 2020; 25 (6): 593-602.
14. Zinchuk A, Edwards BA, Jeon S, Koo BB, Concato J, Sands S, et al. Распространенность, связанные с ними клинические особенности и влияние на непрерывное положительное использование давления дыхательных путей при низком пороге возбуждения дыхания среди ветеранов Соединенных Штатов с обструктивным апноэ воном. Журнал клинического медицины сна. 2018; 14 (5): 809-17.
15. Грей Эль, Маккензи Д.К., Экерт -Дидж. Обструктивное апноэ во сне без ожирения является общим и трудно лечить: свидетельство различного патофизиологического фенотипа. J Clin Sleep Med. 2017; 13 (1): 81-8.
16. Eckert DJ. Фенотипические подходы к обструктивному апноэ во сне - новые пути для целевой терапии. Обзоры медицины сна. 2018; 37: 45-59.
17. Edwards BA, Eckert DJ, McSharry DG, Sands SA, Desai A, Kehlmann G, et al. Клинические предикторы порога возбуждения дыхания у пациентов с обструктивным апноэ воном. Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии. 2014; 190 (11): 1293-300.
18. Картер С.Г., Бергер М.С., Карберри Дж.С., Билстон Л.Е., Батлер Дж., Тонг Б.К. и др. Зопиклон увеличивает порог возбуждения, не нарушая активность гениоглосса при обструктивном апноэ во сне. Спать. 2016; 39 (4): 757-66.
19. Картер С.Г., Карберри Дж.С., Чо Г., Фишер Л.П., Ролло С.М., Стивенс Д.Дж. и др. Влияние 1 месяца зопиклона на обструктивное тяжесть апноэ во сне и симптомы: рандомизированное контролируемое исследование. Eur Respir J. 2018; 52 (1).
20. Картер С.Г., Карберри Дж.С., Грунштейн Р.Р., Экерт диджей. Рандомизированное исследование влияния высоких доз зопиклона на тяжесть OSA, физиологию верхних дыхательных путей и бдительность. Грудь. 2020; 158 (1): 374-85.
21. Картер С.Г., Экерт диджей. Влияние гипнотики на обструктивные эндотипы апноэ во сне и тяжесть: новое понимание патофизиологии и лечения. Обзоры медицины сна. 2021; 58: 101492.
22. Мессинео Л., Картер С.Г., Таранто-Монтемурро Л., Чианг А., Вакулин А., Адамс Р.Дж. и др. Добавление Zolpidem к комбинированной терапии с атомоксетин-оксибутинином повышает эффективность сна и порог возбуждения дыхания в обструктивном апноэ во сне: рандомизированное исследование. Респирология. 2021; 26 (9): 878-86.
23. Мессинео Л., Экерт DJ, Лим Р., Чианг А., Азарбарзин А., Картер С.Г. и др. Zolpidem повышает эффективность сна и порог возбуждения дыхания без изменения тяжести апноэ во сне и активности мышц глотки. J Physiol. 2020.
24. Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB, Wellman A, Rahangdale S, Yim-Yeh S, et al. Эзопиклон увеличивает порог возбуждения дыхания и снижает индекс апноэ/гипопноэя у пациентов с обструктивным апноэ во сне с низким порогом возбуждения. Clin Sci (Lond). 2011; 120 (12): 505-14.
25. Eckert DJ, Malhotra A, Wellman A, White DP. Тразодон увеличивает порог возбуждения дыхания у пациентов с обструктивным апноэ во сне и низким порогом возбуждения. Спать. 2014; 37 (4): 811-9.
26. Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB, Wellman A, Rahangdale S, Yim-Yeh S, et al. Эзопиклон увеличивает порог возбуждения дыхания и снижает индекс апноэ/гипопноэя у пациентов с обструктивным апноэ во сне с низким порогом возбуждения [ускоренная публикация]. Clin Sci (Lond). 2011; 120 (12): 505-14.
27. Smales ET, Edwards BA, Deyoung PN, McSharry DG, Wellman A, Velasquez A, et al. Тразодон влияет на обструктивное апноэ во сне и пороговое значение не-восстановительного возбуждения. Anm Am Thorac Soc. 2015; 12 (5): 758-64.
28. Fauska C, Bastiampillai T, Rawson G, Toson B, Vakulin A, Adams R, et al. Кветиапин воздействие на сна, дыхание и результаты на следующий день у людей с OSA и затруднением поддержания сна. Спать. 2024; 47 (Приложение_1): A160-A.
29. Messineo L, Sands SA, Labarca G. Гипнотики на обструктивном апноэ и эндотипах обструктивного сна: систематический обзор и метаанализ. Am J Respir Crit Care Med. 2024; 210 (12): 1461-74.
30. Kron Joj, Keenan RJ, Hoyer D, Jacobson LH. Антагонизм рецептора орексина: нормализация архитектуры сна в старости и заболеваниях. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2024; 64: 359-86.
31. Cheng JY, Filippov G, Moline M, Zammit GK, Bsharat M, Hall N. Респираторная безопасность лемборексанта у здоровых взрослых и пожилых людей с легким обструктивным апноэ во сне: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Sleep Res. 2020; 29 (4): E13021.
32. Cheng Jy, Lorch D, Lowe AD, Uchimura N, Hall N, Shah D, et al. Рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое, кроссоверное исследование дыхательной безопасности лемборексанта при обструктивном апноэ во сне средней до тяжелой степени. Журнал клинического медицины сна. 2023; 07: 07.
33. Cheng Jy, Lorch D, Lowe AD, Uchimura N, Hall N, Shah D, et al. Рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое, кроссоверное исследование респираторной безопасности лемборексанта в апноэ во сне средней до тяжелой степени. Журнал клинического медицины сна. 2024; 20 (1): 57-65.
34. Eckert Danny J, Owens Robert L, Kehlmann Geoffrey B, Wellman A, Rahangdale S, Yim-Yeh S, et al. Эзопиклон увеличивает порог возбуждения дыхания и снижает индекс апноэ/гипопноэя у пациентов с обструктивным апноэ во сне с низким порогом возбуждения. Клиническая наука. 2011; 120 (12): 505-14.
35. Habiba U, Waseem R, Shaikh TG, Waseem S, Ahmed SH, Asghar MS. Коррекция: сравнительная эффективность и безопасность лемборексанта 5 мг против 10 мг для лечения бессонницы: систематический обзор. Neurol Sci. 2023; 44 (5): 1833.
36. Xue T, Wu X, Li J, Chen S, Wang Z, Tan X, et al. Различные дозы двойных антагонистов рецепторов орексина при первичной бессоннице: анализ байесовской сети. Границы в фармакологии. 2023; 14: 1175372.
37. Тераучи М., Ченг Цзи, Ярдли Дж., Пиннер К., Молин М., Малхотра М. и др. Эффективность и безопасность лемборексанта у женщин в среднем возрасте с беспорядком. Менопауза. 2023; 30 (8): 839-48.
38. Murphy P, Moline M, Mayleben D, Rosenberg R, Zammit G, Pinner K, et al. Lemborexant, двойной антагонист рецептора орексина (DORA) для лечения расстройства бессонницы: результаты байесовского, адаптивного рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования. Журнал клинической медицины сна: JCSM: официальная публикация Американской академии медицины сна. 2017; 13 (11): 1289-99.