Wpływ eSezopiclone i lemborexant u osób z obturacyjnym bezdechem sennym (OSA) o niskim progu pobudzenia, które mają trudności z utrzymaniem lub zasypianiem (ELOSA)

Tło:

Bezsenność i obturacyjny bezdech senny (OSA) są bardzo powszechnymi warunkami, szacowanymi zbiorczo na 2 miliardy ludzi na całym świecie i dzielą wiele takich samych objawów. (1-3) Często często występują zarówno bezsenność, jak i bezdech senny (comisa). (2) Rzeczywiście, 30 do 40% pacjentów z przewlekłą bezsennością spełnia również kryteria diagnostyczne OSA. (4) Osoby te mogą być szczególnie trudne do leczenia konwencjonalnych podejść do terapii. (2, 5, 6)

OSA charakteryzuje się powtarzającym się zwężeniem i zamknięciem górnych dróg oddechowych podczas snu, desaturacja w poziomach tlenu i fragmentarycznym sodzie. OSA jest heterogeniczną chorobą, z anatomicznym zatłoczeniem górnych dróg oddechowych i co najmniej trzech odrębnych nieanatomicznych endotypów. (7) Nieanatomiczne endotypy OSA obejmują wysoki wzrost pętli (niestabilna kontrola oddychania), słabą funkcję mięśni rozszerzających górne drogi oddechowe i próg o niskim pobudzeniu (zbyt łatwo przebudzenie się do drobnych zdarzeń zwężenia dróg oddechowych). Każdy endotyp OSA stanowi nowy cel terapeutyczny. (8-10) Dodając złożoność OSA, więcej niż jeden endotyp może przyczynić się do OSA osoby. (9) Podczas gdy leczenie pierwszego liniowego dla OSA, ciągłe dodatnie ciśnienie w dróg oddechowych (CPAP) jest skuteczne, długoterminowa zgodność wynosi tylko 40 do 70%. (11-13) Osoby o niskim endotypie Artha mają wyraźnie niższe pobieranie i zgodność CPAP. (14, 15)

Rzeczywiście, osoby z niskim endotypem Arth doświadczają częstych pobudzeń korowych (przebudzeń) prowadzących do fragmentarycznego i nierestoratywnego snu. Częste pobudzenia korowe uniemożliwiają przejście do głębszych stanów snu, które charakteryzują się bardziej stabilnym oddychaniem. (16, 17) Zatem strategie zwiększające próg pobudzenia w celu ustabilizowania oddychania i zmniejszenia nasilenia OSA u osób, które łatwo budzą się (niskie Arth), zostały zbadane jako nowy cel terapeutyczny. (5, 18-24) Na przykład powszechnie stosowane środki hipnotyczne, takie jak esezopiclon i trazodon, mogą zwiększyć próg pobudzenia i zmniejszyć nasilenie OSA u osób z niskim artem. (25-27) Niedawno wykazaliśmy, że 50 mg quetiapina poprawia również sen i zmniejsza nasilenie OSA u osób z OSA, które zgłaszają trudności z utrzymaniem snu. (28) Jednak stopień, w jakim wspólne środki hipnotyczne zwiększają próg pobudzenia u osób z OSA, jest w najlepszym razie niewielki (~ 20%). (21, 29) Ogranicza to skuteczność terapeutyczną osób z OSA. (21, 29)

Oreksyna została zidentyfikowana jako ważny modulator śpiących. W związku z tym nowi antagoniści oreksyny zostały opracowane jako nowe pomoce promocji snu w leczeniu bezsenności. Na przykład wykazano, że antagonista oreksyny, lemborexant, jest bezpieczny i skuteczny w leczeniu bezsenności, w tym u osób starszych i osób z OSA. (30-33)

Biorąc pod uwagę, że obecne podejście monoterapii w celu zwiększenia progu pobudzenia u osób z OSA jedynie niewielkie zwiększyło próg pobudzenia z odpowiednim niewielkim zmniejszeniem nasilenia OSA, istnieje potrzeba zbadania potencjalnej roli w terapii hipnotycznej. W związku z tym badanie to ma na celu celowanie w dwa kluczowe mechanizmy snu/budzenia (systemy GABAergiczne i oreksynowe) w celu ustalenia, czy to podejście kombinacyjne daje większą korzyść terapeutyczną niż poprzednie próby z monoterapią u odpowiednio wybranych osób (tj. Klinicznie istotnej grupy osób z OSA z niskim poziomem ART i trudnym utrzymaniem lub inicjowaniem snu).

Odniesienia:

1. Meira E Cruz M, Kryger MH, Morin CM, Palombini L, Salles C, Gozal D. Wspólna bezdech i bezdech senny: mechanizmy i implikacje niedostatecznie rozpoznanego i źle interpretowanego zaburzenia snu. Medycyna snu. 2021; 84: 283-8.
2. Sweetman A, Lack L, McEvoy RD, Smith S, Eckert DJ, Osman A i in. Dwukierunkowe relacje między współistniejącą bezsenność a bezdechem sennym (Comisa). Recenzje medycyny snu. 2021; 60: 101519.
3. Benjafield AV, Ayas NT, Eastwood PR, Heinzer R, IP MSM, Morrell MJ i in. Oszacowanie globalnego rozpowszechnienia i obciążenia obturacyjnego bezdechu sennego: analiza oparta na literaturze. Lancet Respir Med. 2019; 7 (8): 687-98.
4. Sweetman A, Lack L, McEvoy RD, Smith S, Eckert DJ, Osman A i in. Dwukierunkowe relacje między współistniejącą bezsenność a bezdechem sennym (Comisa). Recenzje medycyny snu. 2021; 60: 101519.
5. Sweetman A, Lack L, McEvoy RD, Antic NA, Smith S, Chai-Coetzer CL i in. Terapia behawioralna poznawcza bezsenności zmniejsza ciężkość bezdechu sennego: randomizowane kontrolowane badanie. Erj Open res. 2020; 6 (2).
6. Thomas E, Micic G, Adams R, Eckert DJ. Postępowanie farmakologiczne współistniejące obturacyjne bezdech senny i bezsenność. Ekspert Opin Farmacother. 2023; 24 (18): 1963-73.
7. Eckert DJ, White D, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A. Definiowanie fenotypowych przyczyn obturacyjnego bezdechu sennego: identyfikacja nowych celów terapeutycznych. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2013; 188 (8): 996-1004.
8. Carter SG, Eckert DJ. Wpływ hipnotyki na obturacyjne endotypy i ciężkość bezdechu snu: nowe wgląd w patofizjologię i leczenie. Recenzje medycyny snu. 2021; 58: 101492.
9. Carney as, Catcheside PG, Eckert DJ. Patogeneza OSA. W: Delakorda M, de vries N, redaktorzy. Rola nagłośni w obturacyjnym bezdechu sennym. Cham: Springer International Publishing; 2023. P. 13-21.
10. Baillieul S, Tamisier R, Eckert DJ, Pépin J-L. Obecna wiedza i perspektywy leczenia farmakologicznego w OSA. Archivos de Bronconeumología. 2022.
11. Rotenberg BW, Murariu D, Pang KP. Tendencje w przestrzeganiu CPAP w ciągu dwudziestu lat gromadzenia danych: spłaszczona krzywa. Journal of OtolarynGology-Head & Neck Surgery. 2016; 45 (1): 43.
12. Patil SP, Ayappa IA, Caples SM, Kimoff RJ, Patel SR, Harrod CG. Leczenie obturacyjnego bezdechu u dorosłych z dodatnim ciśnieniem dróg oddechowych: amerykańska Akademia Medycyny Snu Systematyczny przegląd, metaanaliza i ocena oceny. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2019; 15 (02): 301-34.
13. Ghadiri M, Grunstein RR. Kliniczne skutki uboczne ciągłego dodatniego ciśnienia w dróg oddechowych u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym. Respirologia. 2020; 25 (6): 593-602.
14. Zinchuk A, Edwards BA, Jeon S, Koo BB, Concato J, Sands S, i in. Częstość występowania, związane z nimi cechy kliniczne i wpływ na ciągłe dodatkowe zastosowanie ciśnienia w dróg oddechowych niskiego progu pobudzenia oddechowego wśród mężczyzn weteranów Stanów Zjednoczonych z obturacyjnym bezdechem sennym. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2018; 14 (5): 809-17.
15. Gray El, McKenzie DK, Eckert DJ. Obturacyjny bezdech senny bez otyłości jest powszechny i ​​trudny do leczenia: dowód na wyraźny fenotyp patofizjologiczny. J Clin Sleep Med. 2017; 13 (1): 81-8.
16. Eckert DJ. Fenotypowe podejście do obturacyjnego bezdechu sennego - nowe ścieżki terapii ukierunkowanej. Recenzje medycyny snu. 2018; 37: 45-59.
17. Edwards BA, Eckert DJ, McSharry DG, Sands SA, Desai A, Kehlmann G i in. Kliniczne predyktory progu pobudzenia oddechowego u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2014; 190 (11): 1293-300.
18. Carter SG, Berger MS, Carberry JC, Bilston LE, Butler JE, Tong BK i in. Zopiclone zwiększa próg pobudzenia bez upośledzenia aktywności genioglossus w obturacyjnym bezdechu sennym. Spać. 2016; 39 (4): 757-66.
19. Carter SG, Carberry JC, Cho G, Fisher LP, Rollo CM, Stevens DJ i in. Wpływ 1 miesiąca zopiklonu na obturacyjny nasilenie bezdechu sennego i objawy: randomizowane badanie kontrolowane. Eur Respir J. 2018; 52 (1).
20. Carter SG, Carberry JC, Grunstein RR, Eckert DJ. Randomizowane badanie na wpływ zopiklonu o wysokiej dawce na ciężkość OSA, fizjologię górnych dróg oddechowych i czujność. Klatka piersiowa. 2020; 158 (1): 374-85.
21. Carter SG, Eckert DJ. Wpływ hipnotyki na obturacyjne endotypy i ciężkość bezdechu snu: nowe wgląd w patofizjologię i leczenie. Recenzje medycyny snu. 2021; 58: 101492.
22. Messineo L, Carter SG, Taranto-Montemurro L, Chiang A, Vakulin A, Adams RJ i in. Dodanie zolpidema do terapii skojarzonej z atomoksetyną-oksybutyniną zwiększa wydajność snu, a próg pobudzenia oddechowego w obturacyjnym bezdechu sennym: randomizowane badanie. Respirologia. 2021; 26 (9): 878-86.
23. Messineo L, Eckert DJ, Lim R, Chiang A, Azarbarzin A, Carter SG i in. Zolpidem zwiększa wydajność snu i próg pobudzenia oddechowego bez zmiany nasilenia bezdechu snu i aktywności mięśni gardła. J Physiol. 2020.
24. Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB, Wellman A, Rahangdale S, Yim-Yeh S, i in. Esezopiclone zwiększa próg pobudzenia oddechowego i obniża wskaźnik bezdechu/hipopnoea u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym z niskim progiem podniecenia. Clin Sci (Lond). 2011; 120 (12): 505-14.
25. Eckert DJ, Malhotra A, Wellman A, White DP. Trazodon zwiększa próg pobudzenia oddechowego u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym i niskim progiem pobudzenia. Spać. 2014; 37 (4): 811-9.
26. Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB, Wellman A, Rahangdale S, Yim-Yeh S, i in. Esezopiclone zwiększa próg pobudzenia oddechowego i obniża wskaźnik bezdechu/hipopnoea u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym z progiem o niskim pobudzeniu [Przyspieszona publikacja]. Clin Sci (Lond). 2011; 120 (12): 505-14.
27. Smales ET, Edwards BA, Deyoung PN, McSharry DG, Wellman A, Velasquez A i in. Wpływ trazodonu na obturacyjny bezdech senny i próg pobudzenia nie-REM. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12 (5): 758-64.
28. Fauska C, Bastiampillai T, Rawson G, Toson B, Vakulin A, Adams R i in. Wpływ kwetiapiny na sen, oddychanie i następnego dnia występowanie u osób z OSA i trudności z utrzymaniem snu. Spać. 2024; 47 (Suplement_1): A160-A.
29. Messineo L, Sands SA, LaBarca G. Hipnotyczne na temat obturacyjnego nasilenia i endotypów: systematyczny przegląd i metaanaliza. Am J Respir Crit Care Med. 2024; 210 (12): 1461-74.
30. Kron Joj, Keenan RJ, Hoyer D, Jacobson LH. Antagonizm receptora oreksyny: normalizacja architektury snu w starszym wieku i chorobie. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2024; 64: 359-86.
31. Cheng JY, Filippov G, Moline M, Zammit GK, Bsharat M, Hall N. Bezpieczeństwo oddechowe lemborexant u zdrowych osób dorosłych i starszych z łagodnym obturacyjnym bezdechem snu: badanie crossovled, crossovera z łagodnym obturacyjnym snem. J Sleep res. 2020; 29 (4): E13021.
32. Cheng JY, Lorch D, Lowe AD, Uchimura N, Hall N, Shah D i in. Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe bezpieczeństwa układu oddechowego lemborexantów w obturacyjnym bezdechu umiarkowanym do ciężkiego. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2023; 07: 07.
33. Cheng JY, Lorch D, Lowe AD, Uchimura N, Hall N, Shah D i in. Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe bezpieczeństwa oddechowego lemborexantów w bezdechu umiarkowanym do ciężkiego do ciężkiego. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2024; 20 (1): 57-65.
34. Eckert Danny J, Owens Robert L, Kehlmann Geoffrey B, Wellman A, Rahangdale S, Yim-Yeh S, i in. Esezopiclone zwiększa próg pobudzenia oddechowego i obniża wskaźnik bezdechu/hipopnoea u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym z niskim progiem podniecenia. Nauka kliniczna. 2011; 120 (12): 505-14.
35. Habiba U, Waseem R, Shaikh TG, Waseem S, Ahmed SH, Asghar MS. Korekta do: Skuteczność porównawcza i bezpieczeństwo lemborexant 5 mg w porównaniu z 10 mg w leczeniu bezsenności: przegląd systematyczny. Neurol Sci. 2023; 44 (5): 1833.
36. Xue T, Wu X, Li J, Chen S, Wang Z, Tan X, i in. Różne dawki antagonistów receptora podwójnego oreksyny w pierwotnej bezsenności: analiza sieci bayesowskiej. Granice w farmakologii. 2023; 14: 1175372.
37. Terauchi M, Cheng JY, Yardley J, Pinner K, Moline M, Malhotra M, i in. Skuteczność i bezpieczeństwo lemborexant u kobiet w średnim wieku z zaburzeniem bezsenności. Klimakterium. 2023; 30 (8): 839-48.
38. Murphy P, Moline M, Mayleben D, Rosenberg R, Zammit G, Pinner K, i in. Lemborexant, antagonista receptora podwójnego oreksyny (DORA) do leczenia zaburzenia bezsenności: wyniki badań bayesowskiego, adaptacyjnego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo. Journal of Clinical Sleep Medicine: JCSM: Oficjalna publikacja American Academy of Sleep Medicine. 2017; 13 (11): 1289-99.