Zanzalintininib yhdistettynä Eribuliiniin edistyneessä liposarkoomassa ja leiomyosarkoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Patologisesti todistettu diagnoosi ei -tutkittavasta tai metastaattisesta leiomyosarkoomasta tai adiposyyttisestä sarkoomasta.
• Edistynyt vähintään yhdellä aikaisemman hoidon rivillä ja ovat saaneet enintään 2 linjaa aikaisempaa hoitoa.
• Mitattava sairaus RECIST: tä kohti 1,1.
• Vähintään 18 -vuotias.
• ECOG -suorituskyvyn tila ≤ 1

• Riittävä luuytimen ja elinten toiminta 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta, kuten jäljempänä on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 K/cumm ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijätukea 2 viikon kuluessa keräyksestä
  • Verihiutaleet ≥ 100 k/cumm ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa keräyksestä
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa keräyksestä
  • INR ≤ 1,5 ja APTT ≤ 1,2 x uln
  • Bilirubiini ≤ 1,5 x iuln (Gilbertin tauti, ≤ 3,0 x iuln) kokonaismäärä ≤ 1,5 x iuln)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3,0 x iuln (koehenkilöille, joilla on dokumentoitu luun metastaasi, ALP ≤ 5,0 x iuln)
  • Creatiniinin puhdistus ≥ 40 ml/min, kirjoittanut Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatiniini
• Perustaminen lähtötasoon tai ≤ luokkaan 1 AES: stä, mukaan lukien immuunijärjestelmät, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoon, ellei AE: t ole kliinisesti merkityksetöntä ja/tai stabiilia tukevahoitoon (esim. Kortikosteroidin fysiologinen korvaaminen). Matala-asteen tai kontrolloitu toksisuus, kuten hiustenlähtö, ≤ asteen 2 hypomagnesemia, ≤ asteen 2 neuropatia on sallittu.
• Zanzalintinibin vaikutuksia kehittyvään ihmisen sikiöön ei tunneta. Tästä syystä lastenpotentiaalin ja miesten naisten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen opiskelua, tutkimuksen osallistumisen ajan ja 186 päivän ajan zantsalintininibin (naisten) tai 96 päivän kuluttua viimeisestä annoksesta zantsalintininibia (miehille). Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen tai jos mies epäilee isänsä olevan lapsen, hänen on ilmoitettava hänelle välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB: n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Oikeudellisesti valtuutetut edustajat voivat allekirjoittaa ja antaa tietoisen suostumuksen opintojen osallistujien puolesta.

Poissulkemiskriteerit:

• Puhdas hyvin erilaistunut liposarkooma tai heikkolasva leiomyosarkooma.
• Aikaisempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus, jonka luonnonhistorialla on potentiaalia häiritä tutkintaohjelman turvallisuutta tai tehokkuuden arviointia. Potilaat, joilla on aikaisempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus, joka ei täytä tätä määritelmää, on kelvollinen tähän tutkimukseen.
• Aikaisempi hoito zanzalintininibillä.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylin kinaasi -inhibiittorin (mukaan lukien tutkintakinaasi -inhibiittori) vastaanottaminen 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta.
• Minkä tahansa tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syöpälääkehoidon (mukaan lukien tutkinta) vastaanottaminen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta.
• Luun metastaasien sädehoito 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta; Mikä tahansa muu säteilyhoito 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta. Systeeminen hoito radionuklideilla 6 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkityksellisiä meneillään olevia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
• Tällä hetkellä saadaan muita tutkijoita.

• Potilaat, joilla on hoitamaton aivojen etäpesäkkeet. Potilaat, joilla on hoidetut aivojen etäpesäkkeet, ovat sallittuja, jos hoidon jälkeinen aivojen kuvaaminen keskushermoston ohjaaman hoidon jälkeen ei osoita etenemistä ja sairautta on vakaa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuksen hoitoa.

  • Huomaa: Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ilmoittautumishetkellä.
  • Huomaa: Kallovaurioiden perusta ilman lopullisia todisteita kaksois- tai aivojen parenkyymistä osallistumisesta ovat sallittuja.
• Allergisten reaktioiden historia, joka on annettu samanlaisen kemiallisen tai biologisen koostumuksen yhdisteille kuin zantsalintinibi tai Eribuliini tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.

• Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien kanssa (esim. Warfariini, suorat trombiinin estäjät) ja verihiutaleiden estäjät (esim. klopidogreeli). Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin ennaltaehkäisevä käyttö sydänsuojaimessa (paikallisia sovellettavia ohjeita) ja pieniannoksisia pienimolekyylipainoisia hepariineja (LMWH).
  • LMWH: n tai antikoagulaation terapeuttiset annokset suoran tekijän XA estäjien rivaroksabanilla, edoksabaanilla tai apiksabanilla henkilöillä, joilla ei ole tunnettuja aivojen metastaaseja, jotka ovat antikoagulantin vakaa annoksena vähintään yhden viikon ajan ennen tutkimuksen hoitoa ilman kliinisesti merkittäviä hemorragisia komplikaatioita.
  • HUOMAUTUS: Koehenkilöiden on oltava lopetettu oraaliset antikoagulantit 3 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Kaikki täydentävät lääkkeet (esim. yrttilisäaineet tai perinteiset kiinalaiset lääkkeet) tutkittavan taudin hoitamiseksi 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta.

• Hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai viimeaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta rajoittumatta:

  • Epävakaat tai heikentyvät sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta NYHA-luokka 3 tai 4 tai luokka 2 tai korkeampi epävakaa angina pectoris, uuden alkavan angina, vakavat sydämen rytmihäiriöt (esim. Kammion lepautus, kammionvärinä, torsades de pisteet).
    • Hallitsematon verenpaine, joka on määritelty kestäväksi verenpaineeksi> 140 mmHg systoliseksi tai> 90 mmHg diastoliseksi optimaalisesta verenpainelääkkeestä.
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen hyökkäys), sydäninfarkti tai muu kliinisesti merkitsevä valtimoiden tromboottinen ja/tai iskeeminen tapahtuma 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuksen hoitoa.

    • Keuhkoembolia tai syvän laskimotromboosi tai aikaisemmat kliinisesti merkittävät laskimotapahtumat 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta.

      • Huomaa: Koehenkilöt, joilla DVT -diagnoosi on 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos seulonnan oireettomat ja stabiilit ja ovat antikoagulantin vakaassa annoksessa vähintään yhden viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita anticoagulation -ohjelmasta.
      • Huomaa: Koehenkilöt, jotka eivät vaadi aikaisempaa antikoagulaatioterapiaa, voivat olla tukikelpoisia, mutta PI on keskusteltava ja hyväksyttävä niistä.
    • Aikaisempi sydänlihatulehduksen historia.

  • Ruoansulatuskanavan häiriöt, mukaan lukien ne, jotka liittyvät korkeaan perforoinnin tai fistulan muodostumisen riskiin:

    • Kasvaimet, jotka tunkeutuvat ulkopuolisesta sisäelimestä
    • Aktiivinen peptinen haavatauti, tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, kolekystiitti, oireenmukainen kolangiitti tai appendicitis tai akuutti haimatulehdus
    • Suoliston, mahalaukun poistoaukon tai haiman tai sappikanavan akuutti tukkeutuminen 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, ellei tukkeutumisen syytä ole lopullisesti hallita ja kohde on oireettomana.

    • Vatsan fistula, maha-suolikanavan perforointi, suolen tukkeuma tai vatsan sisäinen paise 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta.

      • HUOMAUTUS: Vatsan sisäisen paiseen täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta.
    • Tunnetut mahalaukun tai ruokatorven varsi.
    • Askiitti, keuhkopussin effuusio tai sydämeneste, joka vaatii viemäröintia viimeisen 4 viikon aikana.
• Kliinisesti merkitsevä hematuria, hematemeesi tai hemoptyysi> 0,5 tl (2,5 ml) punaisen veren tai muun merkittävän verenvuodon historiaa (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta.
• Oireenmukaista kavitaatiota keuhkovaurio (S) tai endobronkiaalinen sairaus (oireettomat tai säteilyt leesiot sallitaan).

• Suurin verisuonet tunkeutuvat vauriot, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, ala -arvoinen vena cava, keuhkovaltimo tai aorta.

  • Huomaa: Koehenkilöt, joilla on suonensisäinen kasvaimen laajennus (esim. Kasvaimen trombi munuaislaskimoissa ala -arvoisessa vena cavassa) voi olla PI -hyväksynnän jälkeen.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimuksen osallistumisen.

  • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.

    • Huomaa: Ennaltaehkäisevät antimikrobiset hoidot (antibiootit, antimykoottiset lääkkeet, viruksenvastaiset) ovat sallittuja.

  • Tunnettu infektio akuutista tai kroonisesta hepatiitti B tai C: stä, tunnetuista HIV- tai AIDS-sairauksista lukuun ottamatta koehenkilöitä, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • Vakaa anti-reetrovirushoito
    • CD4+ T -solujen määrä ≥ 200/μl

    • Huomaamaton viruskuorma.

      • HUOMAUTUS: HIV -testaus suoritetaan seulonnassa, jos ja paikallisen asetuksen edellyttämällä tavalla.
      • HUOMAUTUS: Osallistuvat CYP -estäjiä käyttävät osallistujat (esim. zidovudiinin, ritonaviirin, cobicistat, didanosiini) tai CYP3 -induktorien (Efavirenz) on vaihdettava toiseen ohjelmaan, joka ei sisällä näitä lääkkeitä 7 päivää ennen tutkimuksen hoidon aloittamista. Antiretrovirushoitoja on täytynyt vastaanottaa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.
      • HUOMAUTUS: Paikallinen terveydenhuollon tarjoaja tarkkailee CD4+ T -solujen määrää ja viruskuormaa.

  • Vakava hyökkäämätön haava/haava/luun murtuma.

    • HUOMAUTUS: Parannattomat haavat tai haavaumat ovat sallittuja, jos ne johtuvat kasvaimesta liittyvistä iholeesioista.
  • Malabsorptio -oireyhtymä.
  • Farmakologisesti korvaamaton, oireellinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
  • Kohtalainen tai vaikea maksan heikkeneminen (lapsi-Pugh B tai C).
  • Hemodialyysi- tai vatsakalvon dialyysi vaatimus.
  • Kiinteän elimen tai allogeenisen kantasolunsiirron historia.

• Suurin leikkaus (esim. GI -leikkaus, aivojen etäpesäkkeiden poisto tai biopsia) 8 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta. Aikaisemmat laparoskooppiset leikkaukset (esim. nefrektomia) 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta. Vähäinen leikkaus (esim. Yksinkertainen leikkaus, hampaiden uuttaminen) 5 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta. Suurimman tai vähäisen leikkauksen täydellisen haavan paranemisen on täytynyt tapahtua ainakin ennen ensimmäistä opiskeluhoitoa.

  • Huomaa: Tuoreet kasvainbiopsiat tulisi suorittaa vähintään viisi päivää ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkityksellisiä meneillään olevia komplikaatioita aikaisemmista kirurgisista toimenpiteistä, mukaan lukien biopsiat, eivät ole kelvollisia.

• Korjattu QT -aika, joka on laskettu Fridericia -kaavalla (QTCF)> 480 ms 14 päivän kuluessa EKG: tä kohti ennen ensimmäistä tutkimuksen hoidon annosta.

  • HUOMAUTUS: Kolmannen kappaleen EKG -arvioinnit suoritetaan ja näiden 3 peräkkäisen tuloksen keskiarvo QTCF: lle käytetään kelpoisuuden määrittämiseen.
• Psykiatrisen sairauden historia häiritsee todennäköisesti kykyä noudattaa protokollavaatimuksia tai antaa tietoisen suostumuksen.
• Raskaana ja/tai imetys. Kasvatuspotentiaalin naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 14 päivän kuluessa tutkimuksen aloittamisesta.
• Kyvyttömyys niellä tabletteja tai nauttia jousitusta joko suun kautta tai NG: n tai PEG -putken kautta.
• Muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä vaarantavat potilaan turvallisuuden tai potilaan kyvyn suorittaa tutkimuksen.