Zanzalintinib gecombineerd met eribuline in geavanceerd liposarcoma en leiomyosarcoom

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bewezen diagnose van niet -resecteerbare of metastatische leiomyosarcoom of adipocytische sarcoom.
• Gevorderde op ten minste 1 lijn van eerdere therapie en heeft niet meer dan 2 regels voorafgaande therapie ontvangen.
• Meetbare ziekte per RECIST 1.1.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG -prestatiestatus ≤ 1

• Adequate beenmerg- en orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 K/CUMM zonder granulocytkolonie-stimulerende factorondersteuning binnen 2 weken na verzameling
  • Bloedplaatjes ≥ 100 k/cumm zonder transfusie binnen 2 weken na verzameling
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl zonder transfusie binnen 2 weken na verzameling
  • INR ≤ 1,5 en aptt ≤ 1,2 x uln
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x iuln (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert, ≤ 3,0 x iuln)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/Alkaline -fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x iuln (voor onderwerpen met gedocumenteerde botmetastase, ALP ≤ 5,0 x iuln)
  • Creatinine-klaring ≥ 40 ml/min door Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinine
• Herstel tot baseline of ≤ graad 1 van AE's, inclusief immuungerelateerde AE's gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij AE's klinisch niet significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie (bijv. Fysiologische vervanging van corticosteroïde). Lage of gecontroleerde toxiciteiten zoals alopecia, ≤ graad 2 hypomagnesiëmie, ≤ graad 2 neuropathie is toegestaan.
• De effecten van zanzalintinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen van het vruchtbaar potentieel en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan de studie, voor de duur van de deelname van de studie, en gedurende 186 dagen na de laatste dosis zanzalintinib (voor vrouwen) of 96 dagen na de laatste dosis Zanzalintinib (voor mannen). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens het deelnemen aan dit onderzoek of als een man vermoedt dat hij een kind heeft verwekt, moet hij/zij haar onmiddellijk de behandeling van arts informeren.
• Mogelijkheid om te begrijpen en de bereidheid om een ​​door IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Juridisch geautoriseerde vertegenwoordigers kunnen ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven namens de deelnemers aan de studie.

Uitsluitingscriteria:

• Pure goed gedifferentieerde liposarcoom of lage grade leiomyosarcoom.
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren. Patiënten met voorafgaande of gelijktijdige maligniteit die niet aan die definitie voldoet, komen in aanmerking voor deze studie.
• Eerdere behandeling met zanzalintinib.
• Ontvangst van elk type kinaseremmer van kleine moleculen (inclusief onderzoekskinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.
• Stralingstherapie voor botmetastase binnen 2 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling; Elke andere radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking.
• Momenteel ontvangen andere onderzoeksagenten.

• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen. Patiënten met behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als de hersenimaging na de behandeling na CNS-gerichte therapie geen bewijs van progressie aantoont en de ziekte ten minste 4 weken stabiel is vóór de eerste dosis studiebehandeling.

  • Opmerking: in aanmerking komende personen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en zonder behandeling met corticosteroïden op het moment van inschrijving.
  • OPMERKING: Basis van schedellaesies zonder definitief bewijs van durale of hersenparenchymale betrokkenheid is toegestaan.
• Een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling aan zanzalintinib of eribuline of andere middelen die in de studie worden gebruikt.

• Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. Warfarine, directe trombine -remmers) en bloedplaatjesremmers (b.v. clopidogrel). Toegestane anticoagulantia zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardio-bescherming (per lokale toepasselijke richtlijnen) en lage dosis low molecuulgewicht heparines (LMWH).
  • Therapeutische doses LMWH of anticoagulatie met directe factor XA -remmers Rivaroxaban, Edoxaban of Apixaban bij personen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van de anticoagulant hebben gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante hemorrhagische complicaties uit de antico -regimes.
  • Opmerking: proefpersonen moeten orale anticoagulantia hebben stopgezet binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling, afhankelijk van welke langer is.
• Eventuele aanvullende medicijnen (bijv. Kruidensupplementen of traditionele Chinese geneesmiddelen) om de ziekte te behandelen die wordt bestudeerd binnen 2 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.

• Ongecontroleerde, significante intercurrent of recente ziekte inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Onstabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen NYHA Klasse 3 of 4, of klasse 2 of hoger onstabiele angina pectoris, nieuw-begin angina, ernstige hartartmieën (bijv. ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes).
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk> 140 mmHg systolisch of> 90 mmHg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval), myocardinfarct of andere klinisch significante arteriële trombotische en/of ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór de eerste dosis studiebehandeling.

    • Longembolie of diepe veneuze trombose of voorafgaande klinisch significante veneuze gebeurtenissen binnen 3 maanden vóór de eerste dosis studiebehandeling.

      • Opmerking: proefpersonen met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​als asymptomatisch en stabiel bij screening en hebben een stabiele dosis van het anticoagulans gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het anticoagulatieregime.
      • Opmerking: proefpersonen die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen, maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de PI.
    • Eerdere geschiedenis van myocarditis.

  • Gastro -intestinale aandoeningen, inclusief die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelsvorming:

    • Tumoren die het maagdarmkanaal binnenvallen van externe ingewanden
    • Actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmaandoeningen, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis
    • Acute obstructie van de darm, maaguitlaat of pancreas of galwegen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis tenzij de oorzaak van obstructie definitief wordt beheerd en het onderwerp asymptomatisch is.

    • Buikfistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

      • Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis studiebehandeling.
    • Bekende maag- of slokdarmvarieven.
    • Ascites, pleurale effusie of pericardiale vloeistof die in de afgelopen 4 weken afwatering vereist.
• Klinisch significante hematurie, hematemesis of hemoptysis van> 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed of andere geschiedenis van significante bloedingen (bijv. pulmonale bloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.
• Symptomatische caviterende longlaesie (s) of endobronchiale ziekte (asymptomatische of uitgestraalde laesies toegestaan).

• Laesies die een groot bloedvat binnenvallen, inclusief, maar niet beperkt tot, inferieure vena cava, longslagader of aorta.

  • Opmerking: proefpersonen met intravasculaire tumorverlenging (bijv. Tumor trombus in nierader op inferieure vena cava) kan in aanmerking komen na PI -goedkeuring.

• Andere klinisch significante aandoeningen die een veilige deelname van de studie zouden uitsluiten.

  • Actieve infectie die systemische behandeling vereist.

    • Opmerking: profylactische antimicrobiële behandelingen (antibiotica, antimycotica, antivirale middelen) zijn toegestaan.

  • Bekende infectie met acute of chronische hepatitis B of C, bekende HIV- of AIDS-gerelateerde ziekte, behalve voor proefpersonen die voldoen aan alle van de volgende criteria:

    • Op stabiele anti-retrovirale therapie
    • CD4+ T -celtelling ≥ 200/μl

    • Niet -detecteerbare virale belasting.

      • OPMERKING: HIV -testen worden uitgevoerd bij screening als en zoals vereist door de lokale verordening.
      • OPMERKING: Om in aanmerking te komen, nemen deelnemers CYP -remmers aan (bijv. Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) of CYP3 -inductoren (Efavirenz) moeten veranderen in een ander regime, niet op het gebied van deze geneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Anti-retrovirale therapieën moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis zijn ontvangen.
      • Opmerking: CD4+ T -celtellingen en virale belasting worden gemonitord per zorgstandaard door de lokale zorgverlener.

  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.

    • Opmerking: niet-genezende wonden of zweren zijn toegestaan ​​als ze door tumor-geassocieerde huidlaesies zijn.
  • Malabsorption Syndrome.
  • Farmacologisch niet -gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
  • Matige tot ernstige leverstoornis (kind-Pugh B of C).
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
  • Geschiedenis van vaste orgel of allogene stamceltransplantatie.

• Grote chirurgie (bijv. GI -chirurgie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Eerdere laparoscopische operaties (b.v. Nefrectomie) Binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Kleine chirurgie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 5 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling. Volledige wondgenezing van grote of kleine operatie moet zijn opgetreden ten minste voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.

  • OPMERKING: Verse tumorbiopten moeten minimaal 5 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling worden uitgevoerd. Proefpersonen met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere chirurgische procedures, inclusief biopten, komen niet in aanmerking.

• Gecorrigeerd QT -interval berekend door de Fridericia -formule (QTCF)> 480 ms binnen 14 dagen per ECG vóór de eerste dosis studiebehandeling.

  • OPMERKING: Drievoudige ECG -evaluaties worden uitgevoerd en het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTCF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen.
• Geschiedenis van psychiatrische ziekte die waarschijnlijk de mogelijkheid om te voldoen aan de protocolvereisten te verstoren of geïnformeerde toestemming te geven.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen met een vruchtbare potentieel moeten binnen 14 dagen na het invoeren van de studie een negatieve zwangerschapstest hebben.
• Onvermogen om tabletten in te slikken of een suspensie in te nemen, oraal of door een NG- of PEG -buis.
• Andere aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om de studie te voltooien in gevaar zouden brengen.