Zanzalintinib combiné avec l'éribuline dans le liposarcome avancé et le léiomyosarcome

Critères d'inclusion:

• Diagnostic pathologiquement prouvé du léiomyosarcome ou du sarcome adipocytaire non résécable ou métastatique.
• A progressé sur au moins 1 ligne de thérapie antérieure et n'a pas reçu plus de 2 lignes de thérapie antérieure.
• Maladie mesurable par récicte 1.1.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• La moelle osseuse et la fonction d'organe adéquate dans les 14 jours avant la première dose de traitement de l'étude telle que définie ci-dessous:

  • Compte de neutrophiles absolu ≥ 1,5 K / CUMM sans support de facteur de stimulation de colonie granulocyte dans les 2 semaines suivant la collection
  • Plaquettes ≥ 100 K / CUMM sans transfusion dans les 2 semaines suivant la collection
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g / dl sans transfusion dans les 2 semaines suivant la collection
  • INR ≤ 1,5 et APTT ≤ 1,2 x uln
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x iuln (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert, ≤ 3,0 x iuln)
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) / phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 x iuln (pour les sujets atteints de métastases osseuses documentées, ALP ≤ 5,0 x iuln)
  • Créatinine Alibre ≥ 40 ml / min par Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 mg / mg (≤ 113,2 mg / mmol) créatinine
• Récupération à la ligne de base ou ≤ grade 1 des AI, y compris les AE liés à tout traitement antérieur, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et / ou stables sur la thérapie de soutien (par exemple, remplacement physiologique du corticostéroïde). Des toxicités de bas grade ou contrôlées telles que l'alopécie, ≤ l'hypomagnésémie de grade 2, la neuropathie ≤ grade 2 sont autorisées.
• Les effets du zanzalintinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes de potentiel de procréation et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée de l'étude, pour la durée de la participation de l'étude, et pendant 186 jours après la dernière dose de zanzalintinib (pour les femmes) ou 96 jours après la dernière dose de zanzalintinib (pour les hommes). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte tout en participant à cette étude ou si un homme soupçonne qu'il a engendré un enfant, il doit l'informer immédiatement de son médecin.
• Capacité à comprendre et à la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR. Des représentants légalement autorisés peuvent signer et donner un consentement éclairé au nom des participants à l'étude.

Critères d'exclusion:

• Liposarcome pur bien différencié ou léiomyosarcome de bas grade.
• Maligne antérieure ou concurrente dont l'histoire naturelle a le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime d'enquête. Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou simultanée qui ne répond pas à cette définition sont éligibles à cet essai.
• Traitement antérieur avec Zanzalintinib.
• Réception de tout type d'inhibiteur de petite molécule kinase (y compris l'inhibiteur de la kinase d'enquête) dans les 2 semaines avant la première dose de traitement de l'étude.
• Réception de tout type de thérapie anticancéreuse cytotoxique, biologique ou systémique (y compris les études) dans les 4 semaines avant la première dose de traitement de l'étude.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines avant la première dose de traitement à l'étude; Toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose de traitement de l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines avant la première dose de traitement de l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinents de la radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• Recevoir actuellement d'autres agents d'enquête.

• Patients atteints de métastases cérébrales non traitées. Les patients atteints de métastases cérébrales traités sont autorisés si l'image du cerveau après le traitement après un traitement dirigé par le SNC ne montre aucune preuve de progression et que la maladie est stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement de l'étude.

  • Remarque: Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de l'inscription.
  • Remarque: La base des lésions du crâne sans preuve définitive d'atteinte parinchymateuse durale ou cérébrale est autorisée.
• Une histoire de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au zanzalintinib ou à l'éribuline ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.

• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par ex. Warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine) et inhibiteurs plaquettaires (par ex. clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants:

  • Utilisation prophylactique de l'aspirine à faible dose pour la cardio-protection (selon les directives locales applicables) et les héparines à faible poids à faible poids (LMWH).
  • Les doses thérapeutiques de LMWH ou de l'anticoagulation avec des inhibiteurs du facteur direct XA Rivaroxaban, Edoxaban ou Apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui sont sur une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose de traitement d'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation.
  • Remarque: les sujets doivent avoir interrompu les anticoagulants oraux dans les 3 jours ou 5 demi-vies avant la première dose de traitement de l'étude, selon les plus longues.
• Tout médicament complémentaire (par exemple. Suppléments à base de plantes ou médicaments traditionnels chinois) pour traiter la maladie étudiée dans les 2 semaines avant la première dose de traitement de l'étude.

• Une maladie intercurrente ou récente non contrôlée et importante, y compris, mais sans s'y limiter:

  • Troubles cardiovasculaires instables ou détériorés:

    • Insuffisance cardiaque congestive NYHA CLASSE 3 ou 4, ou classe 2 ou supérieure à l'angine de poitrine instable pectoralis, poitrine nouvelle, arythmies cardiaques graves (par exemple. Flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
    • Une hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue> 140 mmHg systolique ou> 90 mmHg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    • AVC (y compris l'attaque ischémique transitoire), l'infarctus du myocarde ou d'autres événements thrombotiques artériels et / ou ischémiques cliniquement significatifs dans les 6 mois avant la première dose du traitement de l'étude.

    • Embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde ou événements veineux cliniquement significatifs antérieurs dans les 3 mois avant la première dose de traitement de l'étude.

      • Remarque: les sujets ayant un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont asymptomatiques et stables au dépistage et sont sur une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose de traitement de l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation.
      • Remarque: Les sujets qui ne nécessitent pas de traitement anticoagulation préalable peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par l'IP.
    • Histoire antérieure de la myocardite.

  • Troubles gastro-intestinaux, y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule:

    • Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal des viscères externes
    • Maladie d'ulcère gastro-duodénal active, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique ou pancréatite aiguë
    • Obstruction aiguë de l'intestin, de la sortie gastrique ou du canal pancréatique ou biliaire dans les 6 mois avant la première dose à moins que la cause de l'obstruction ne soit définitivement gérée et le sujet est asymptomatique.

    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, obstruction intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois avant la première dose.

      • Remarque: La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose de traitement de l'étude.
    • Varices gastriques ou œsophagiennes connues.
    • Ascite, épanchement pleural ou liquide péricardique nécessitant un drainage au cours des 4 dernières semaines.
• Hématurie cliniquement significative, hématemèse ou hémoptysie de> 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge ou d'autres antécédents de saignement significatif (par exemple. Hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines avant la première dose de traitement de l'étude.
• Les lésions pulmonaires cavitatives symptomatiques ou la maladie endobronchique (lésions asymptomatiques ou rayonnées autorisées).

• Lésions envahissant un vaisseau sanguin majeur, y compris, mais sans s'y limiter, la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte.

  • Remarque: les sujets présentant une extension tumorale intravasculaire (par ex. Le thrombus tumoral dans la veine rénale sur la veine cave inférieure) peut être éligible après l'approbation de l'IP.

• D'autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Infection active nécessitant un traitement systémique.

    • Remarque: Les traitements antimicrobiens prophylactiques (antibiotiques, antimycotiques, antiviraux) sont autorisés.

  • Infection connue par hépatite B ou C aiguë ou chronique, VIH ou maladie liée au SIDA, à l'exception des sujets répondant à tous les critères suivants:

    • Sur une thérapie antirétrovirale stable
    • Nombre de cellules T CD4 + ≥ 200 / μl

    • Charge virale indétectable.

      • Remarque: les tests de VIH seront effectués lors du dépistage si et comme l'exigent la réglementation locale.
      • Remarque: Pour être éligible, les participants prenant des inhibiteurs du CYP (par ex. La zidovudine, le ritonavir, le cobicistat, la didanosine) ou les inducteurs du CYP3 (efavirenz) doivent passer à un régime différent sans inclure ces médicaments 7 jours avant le début du traitement à l'étude. Les thérapies antirétrovirales doivent avoir été reçues pendant au moins 4 semaines avant la première dose.
      • Remarque: le nombre de cellules T CD4 + et la charge virale sont surveillés par norme de soins par le fournisseur de santé local.

  • Fracture grave non-guérison / ulcère / os.

    • Remarque: Les plaies ou les ulcères non-guérison sont autorisés en raison de lésions cutanées associées à la tumeur.
  • Syndrome de malabsorption.
  • Hypothyroïdie symptomatique pharmacologiquement non rémunérée.
  • Affaires hépatiques modérées à sévères (enfant-PUGH B ou C).
  • Besoin d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale.
  • Antécédents d'organe solide ou de transplantation de cellules souches allogéniques.

• Chirurgie majeure (par exemple Chirurgie gastro-intestinale, élimination ou biopsie des métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose de traitement de l'étude. Chirurgies laparoscopiques antérieures (par ex. néphrectomie) dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement de l'étude. Chirurgie mineure (par exemple Excision simple, extraction des dents) dans les 5 jours avant la première dose de traitement de l'étude. La cicatrisation complète des plaies d'une chirurgie majeure ou mineure doit avoir eu lieu au moins avant la première dose de traitement de l'étude.

  • Remarque: Des biopsies tumorales fraîches doivent être effectuées au moins 5 jours avant la première dose de traitement de l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinents des procédures chirurgicales antérieures, y compris les biopsies, ne sont pas éligibles.

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule Fridericia (QTCF)> 480 ms dans les 14 jours par ECG avant la première dose de traitement de l'étude.

  • Remarque: Des évaluations ECG en triple seront effectuées et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTCF sera utilisée pour déterminer l'admissibilité.
• L'histoire de la maladie psychiatrique susceptible d'interférer avec la capacité de se conformer aux exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
• Enceinte et / ou allaitement. Les femmes de potentiel de procréation doivent subir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'entrée de l'étude.
• Incapacité à avaler des comprimés ou à ingérer une suspension soit par voie orale, soit par un tube NG ou PEG.
• D'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du patient ou la capacité du patient à terminer l'étude.