Занзалинтиниб в сочетании с эрибулином в продвинутой липосаркоме и лейомиосаркоме

Критерии включения:

• Патологически доказанный диагноз неоперабельной или метастатической лейомиосаркомы или адипоцитарной саркомы.
• Прогрессировал как минимум на 1 линию предварительной терапии и получила не более 2 линий предварительной терапии.
• Измеримое заболевание на распределение 1.1.
• Не менее 18 лет.
• Состояние производительности ECOG ≤ 1

• Адекватная функция костного мозга и органа в течение 14 дней до первой дозы изучения лечения, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 км/камм без гранулоцитарных колонимулирующих факторов поддержки в течение 2 недель после сбора
  • Тромбоциты ≥ 100 км/камм без переливания в течение 2 недель после сбора
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл без переливания в течение 2 недель после сбора
  • INR ≤ 1,5 и aptt ≤ 1,2 x uln
  • Total Bilirubin ≤ 1,5 x iuln (для субъектов с болезнью Гилберта, ≤ 3,0 x iuln)
  • AST (SGOT)/Alt (SGPT)/щелочная фосфатаза (ALP) ≤ 3,0 x iuln (для субъектов с задокументированным метастазированием кости, ALP ≤ 5,0 x iuln)
  • Креатининовый клиренс ≥ 40 мл/мин от Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) креатинин
• Восстановление до базового уровня или ≤ класса 1 от AES, включая иммунные АЭС, связанные с любыми предыдущими лечениями, если только АЕ не являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддержке терапии (например, физиологическая замена кортикостероида). Допускается низкоклассная или контролируемая токсичность, такая как алопеция, ≤ гипомагнесемия 2, ≤ невропатия 2 степени 2.
• Влияние Zanzalintinib на развивающийся плод человека неизвестен. По этой причине женщины с детородным потенциалом и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию перед вступлением в учебу, на время участия в исследовании и в течение 186 дней после последней дозы Zanzalintinib (для женщин) или через 96 дней после последней дозы Zanzalintinib (для мужчин). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, или если мужчина подозревает, что он родил ребенка, он/он должен немедленно сообщить своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB документ письменного информированного согласия. Юридически уполномоченные представители могут подписать и дать информированное согласие от имени участников исследования.

Критерии исключения:

• Чистая хорошо дифференцированная липосаркома или лейомиосаркома низкой степени.
• Предварительная или одновременная злокачественная опухоль, чья естественная история может вмешиваться в оценку безопасности или эффективности расследования. Пациенты с предыдущим или одновременным злокачественным новообразованием, которые не соответствуют этому определению, имеют право на участие в этом исследовании.
• Предварительное лечение zanzalintinib.
• Получение любого типа ингибитора малой молекул киназы (включая ингибитор исследований киназы) в течение 2 недель до первой дозы изучения лечения.
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследование) в течение 4 недель до первой дозы лечения.
• Лучевая терапия при метастазировании костей в течение 2 недель до первой дозы изучаемого лечения; Любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы учебного лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы учебного лечения. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей лучевой терапии не имеют права.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.

• Пациенты с необработанными метастазами головного мозга. Пациенты с обработанными метастазами головного мозга допускаются, если после обработки мозга после лечения терапии, направленной на ЦНС, не показывает никаких признаков прогрессирования и заболевания стабильнее в течение не менее 4 недель до первой дозы лечения.

  • Примечание: подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и без лечения кортикостероидами во время регистрации.
  • Примечание: разрешено основание поражений черепа без окончательных доказательств поражения дуральной или паренхимы мозга.
• История аллергических реакций, приписываемых соединениям сходной химической или биологической композиции с Zanzalintinib, эрибулина или других агентов, используемых в исследовании.

• Сопутствующая антикоагуляция с пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, прямые ингибиторы тромбина) и ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогрел). Разрешенные антикоагулянты следующие:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно локальным применимым рекомендациям) и низко-дозы с низкой молекулярной гепаринами (LMWH).
  • Терапевтические дозы LMWH или антикоагуляции с ингибиторами прямого фактора XA Ривароксабан, эдоксабан или апиксабан у субъектов без известных метастазов в мозг, которые находятся в стабильной дозе антикоагулянта в течение по меньшей мере за 1 неделю до первой дозы лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от антикоагулянного регуляции.
  • Примечание. Субъекты должны были прекратить пероральные антикоагулянты в течение 3 дней или 5 периодов полураспада до первой дозы учебного лечения, в зависимости от того, что дольше.
• Любые дополнительные лекарства (например, Травяные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения изучаемого заболевания в течение 2 недель до первой дозы учебного лечения.

• Неконтролируемое, значительное межкремренное или недавнее заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Нестабильные или ухудшающиеся сердечно -сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность NYHA Class 3 или 4, или класс 2 или выше нестабильной стенокардии, стенокардия, стенокардия, серьезная сердечная аритмия (например, Требетка желудочков, фибрилляция желудочков, торсады de pointes).
    • Неконтролируемая гипертония, определенная как устойчивое артериальное давление> 140 мм рт.ст. систолическое или> 90 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
    • Инсульт (включая временную ишемическую атаку), инфаркт миокарда или другие клинически значимые артериальные тромботические и/или ишемические события в течение 6 месяцев до первой дозы лечения.

    • Легочная эмболия или тромбоз глубокой вены или предварительные клинически значимые венозные события в течение 3 месяцев до первой дозы лечения.

      • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с диагнозом DVT в течение 6 месяцев разрешены, если несимптомно и стабильны при скрининге, и находятся в стабильной дозе антикоагулянта в течение по меньшей мере за 1 неделю до первой дозы лечения без клинически значимых геморрагических осложнений из режима антикоагуляции.
      • Примечание. Субъекты, которые не требуют предварительной антикоагуляционной терапии, могут иметь право, но должны обсуждаться и одобрены PI.
    • Предыдущая история миокардита.

  • Желудочно -кишечные расстройства, в том числе те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свища:

    • Опухоли, вторгающиеся в GI
    • Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит или острый панкреатит
    • Острая обструкция кишечника, розетки желудка, поджелудочной железы или желчного протока в течение 6 месяцев до первой дозы, если причина обструкции не является окончательно управляемой, а субъект является бессимптомным.

    • Фистула брюшной полости, желудочно-кишечная перфорация, обструкция кишечника или внутрибрюшное абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.

      • Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы учебного лечения.
    • Известный желудочный или пищеводный вариант.
    • Асцит, плевральный выпот или перикардиальная жидкость, требующая дренажа за последние 4 недели.
• Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровоосчеты> 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцитной крови или другой анамнез значительного кровотечения (например, Легочное кровоизлияние) в течение 12 недель до первой дозы учебного лечения.
• Симптоматическое кавитационное легочное поражение (ы) или эндобронхиальное заболевание (допускаются бессимптомные или излучаемые поражения).

• Поражения, вторгающиеся на крупные кровеносные сосуды, включая, помимо прочего, нижнюю половую каву, легочную артерию или аорту.

  • Примечание. Субъекты с внутрисосудистым расширением опухоли (например, Опухолевой тромб в почечной вене на нижней вене) может иметь право после одобрения PI.

• Другие клинически значимые расстройства, которые исключали бы безопасное участие в исследовании.

  • Активная инфекция, требующая системного лечения.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются профилактические антимикробные обработки (антибиотики, антимикотики, антивирусные).

  • Известная инфекция острым или хроническим гепатитом B или C, известными заболеваниями, связанными с ВИЧ или СПИДом, за исключением субъектов, соответствующих всем следующим критериям:

    • На стабильной антиретровирусной терапии
    • CD4+ T -клеток ≥ 200/мкл

    • Неопределяемая вирусная нагрузка.

      • ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ будет проводиться на скрининге, если требуется локальное регулирование.
      • Примечание. Чтобы иметь право, участники принимают ингибиторы CYP (например, Зидовудин, ритонавир, кобицистат, диданозин) или индукторы CYP3 (Efavirenz) должны измениться на другой схему, не включающий эти препараты за 7 дней до начала изучения лечения. Антиретровирусная терапия должна была быть получена не менее 4 недель до первой дозы.
      • Примечание. Количество CD4+ T -клеток и вирусная нагрузка контролируются по стандарту ухода местным медицинским работником.

  • Серьезное нежиловая рана/язва/перелом кости.

    • Примечание: не зажигающие раны или язвы разрешены, если из-за поражений кожи, ассоциированных с опухолью.
  • МАЛАБСПОДИТЕЛЬНЫЙ СИНДОР.
  • Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз.
  • УДАЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕЧЕСКИХ ПЕРЕСОВОЙ ПЕЧИ (ПЕЧЕСКИЙ ПУГ B или C).
  • Требование гемодиализа или брюшной диализа.
  • История трансплантации твердого органа или аллогенных стволовых клеток.

• Основная хирургия (например, Хирургия GI, удаление или биопсия метастазирования головного мозга) в течение 8 недель до первой дозы учебного лечения. Предыдущие лапароскопические операции (например, нефрэктомия) в течение 4 недель до первой дозы учебного лечения. Незначительная операция (например, Простое удаление, экстракция зубов) в течение 5 дней до первой дозы учебного лечения. Полное заживление ран от крупной или незначительной хирургии должно было произойти, по крайней мере, до первой дозы учебного лечения.

  • Примечание. Свежие биопсии опухоли должны быть выполнены как минимум за 5 дней до первой дозы учебного лечения. Субъекты с клинически значимыми постоянными осложнениями из предыдущих хирургических процедур, включая биопсию, не имеют права.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанная по формуле Fridericia (QTCF)> 480 мс в течение 14 дней на ЭКГ до первой дозы лечения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Будут выполнены трехкратные оценки ЭКГ, и среднее из этих 3 последовательных результатов для QTCF будет использоваться для определения права на участие.
• История психиатрического заболевания, вероятно, мешает способности соответствовать требованиям протокола или придать информированное согласие.
• Беременная и/или грудное вскармливание. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 14 дней после прохождения исследования.
• Неспособность проглотить таблетки или приглашать подвеску перорально или NG или PEG -трубки.
• Другие условия, которые, по мнению исследователя, поставит под угрозу безопасность пациента или способность пациента завершать исследование.