Zanzalintinib w połączeniu z eribuliną w zaawansowanym liposarcoma i mięśniowatychcoma

Kryteria włączenia:

• Patologicznie udowodniona diagnoza nieoperacyjnego lub przerzutowego mięsaka mięśnia wewnętrznego lub mięsaka adipocytowego.
• Postępował na co najmniej 1 linii wcześniejszej terapii i otrzymał nie więcej niż 2 linie wcześniejszej terapii.
• Warstwowa choroba na RECIST 1.1.
• Co najmniej 18 lat.
• Status wydajności ECOG ≤ 1

• Odpowiednie funkcjonowanie szpiku kostnego i narządów w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego zgodnie z definicją poniżej:

  • Absolutna liczba neutrofili ≥ 1,5 k/cumm bez wsparcia czynnika stymulującego kolonię granulocytów w ciągu 2 tygodni od pobrania
  • Płytki krwi ≥ 100 k/cumm bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobrania
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobrania
  • INR ≤ 1,5 i aptt ≤ 1,2 x łopatki
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x IULN (dla osób z chorobą Gilberta, ≤ 3,0 x iuln)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/alkaliczna fosfataza (ALP) ≤ 3,0 x IULN (dla osób z udokumentowaną przerzuty do kości, ALP ≤ 5,0 x IULN)
  • Prześwig kreatyniny ≥ 40 ml/min przez Cockcroft-gault
  • UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatynina
• Odzyskiwanie do wartości wyjściowej lub ≤ stopnia 1 z AES, w tym AE związane z immunologicznie związane z wszelkimi wcześniejszymi metodami leczenia, chyba że AES są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego (np. Fizjologiczne zastąpienie kortykosteroidów). Dozwolone są niskie lub kontrolowane toksyczności, takie jak łysienie, ≤ hipomagnezemia stopnia 2, neuropatia stopnia 2.
• Wpływ zanzalintinib na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety o potencjale dziecięcej i mężczyźni muszą zgodzić się na zastosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed wejściem do badania, przez czas uczestnictwa w badaniu oraz przez 186 dni po ostatniej dawce zanzalintynibu (dla kobiet) lub 96 dni po ostatniej dawce Zanzalintinib (dla mężczyzn). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas uczestnictwa w tym badaniu, czy też mężczyzna podejrzewa, że ​​spłodził dziecko, musi natychmiast poinformować jej lekarza.
• Zdolność do zrozumienia i gotowości do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody. Upoważnieni przedstawiciele prawnie mogą podpisać i wyrażać świadomą zgodę w imieniu uczestników badania.

Kryteria wykluczenia:

• Czysty dobrze zróżnicowany liposarniak lub mniejszy poziom mięsaka o niskim stopniu stopnia.
• Wcześniejsze lub równoczesne nowotwory, których historia naturalna może zakłócać bezpieczeństwo lub ocenę skuteczności schematu badawczego. Pacjenci z wcześniejszymi lub równoczesnymi nowotworami, które nie spełniają tej definicji, kwalifikują się do tego badania.
• Wcześniejsze leczenie Zanzalintinib.
• Otrzymanie dowolnego rodzaju inhibitora kinazy małej cząsteczki (w tym inhibitor kinazy badawczej) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia.
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym badań) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badań; Każda inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego. Leczenie ogólnoustrojowe radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badania. Osoby z klinicznie istotnymi ciągłymi powikłaniami z wcześniejszej radioterapii nie są kwalifikowalni.
• Obecnie otrzymują inne agenci śledcze.

• Pacjenci z nietraktowanymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu są dozwolone, jeśli wyobrażanie mózgu po leczeniu po terapii ukierunkowanej na OUN nie wykazuje dowodów progresji, a choroba jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia.

  • Uwaga: Kwalifikujący się osoby muszą być neurologicznie bezobjawowe i bez leczenia kortykosteroidami w momencie rejestracji.
  • Uwaga: Dozwolone są podstawa zmian czaszki bez ostatecznych dowodów na zaangażowanie miąższowe oporne lub mózgu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do zanzalintynibu lub eribuliny lub innych czynników zastosowanych w badaniu.

• Jednoczesne antykoagulacje z doustnymi przeciwkoagulantami (np. Warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny) i inhibitory płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty są następujące:

  • Profilaktyczne stosowanie niskiej dawki aspiryny do ochrony sercowo-chronionej (na lokalne obowiązujące wytyczne) i heparyny niskiej masy cząsteczkowej (LMWH).
  • Dawki terapeutyczne LMWH lub przeciwzakrzepowe z bezpośrednimi inhibitorami czynnika XA Rivaroxaban, edoksaban lub apiksabanu u osób bez znanych przerzutów mózgu, które są na stabilnej dawce regułości przeciwzakrzepowej przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badawczego bez klinicznie istotnego hemorrhagicznego komplikacji przeciwzakrzepowych.
  • Uwaga: Badani musieli przerwać doustne antykoagulanty w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badań, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego.
• Wszelkie uzupełniające się leki (np. suplementy ziołowe lub tradycyjne chińskie leki) w celu leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego.

• Niekontrolowana, znacząca choroba międzykrądowa lub niedawna, w tym między innymi:

  • Niestabilne lub pogarszające się zaburzenia sercowo -naczyniowe:

    • Zorganizująca niewydolność serca klasa 3 lub 4 lub klasa 2 lub wyższa niestabilna dławica piersiowa, nowa dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca (np. Trzepotanie komorowe, migotanie komorowe, Torsades de Pointes).
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako trwałe ciśnienie krwi> 140 mmHg skurczowe lub> 90 mmHg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
    • Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne zdarzenie tętnicze zakrzepotyczne i/lub niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leczenia.

    • Embolizm płuc lub zakrzepica żył głębokich lub wcześniejsze klinicznie istotne zdarzenia żylne w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badania.

      • UWAGA: Osobnicy z rozpoznaniem DVT w ciągu 6 miesięcy są dozwolone, jeśli bezobjawowe i stabilne podczas badań przesiewowych i są na stabilnej dawce antykoagulantu przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leczenia bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych wynikających z przepisów przeciwzakrzepowych.
      • Uwaga: Badani, którzy nie wymagają wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą być kwalifikowalne, ale muszą być omówione i zatwierdzone przez PI.
    • Wcześniejsza historia zapalenia mięśnia sercowego.

  • Zaburzenia żołądkowo -jelitowe, w tym związane z wysokim ryzykiem perforacji lub tworzenia się przetoki:

    • Guzy atakujące przewód pokarmowy z wnętrzności zewnętrznej
    • Aktywna choroba wrzodowa, zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie żółwia, objawowe zapalenie żółciowe lub zapalenie wyrostka robaczkowego lub ostre zapalenie trzustki
    • Ostra niedrożność jelit, gniazdka żołądka lub przewodu trzustki lub żółciowej w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, chyba że przyczyna niedrożności jest definitywnie zarządzana, a badanie jest bezobjawowe.

    • Przetoka brzusza, perforacja żołądkowo-jelitowa, niedrożność jelit lub ropień śródbrzusza w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.

      • Uwaga: Całkowite gojenie ropnia w jamie brzusznej należy potwierdzić przed pierwszą dawką leczenia badanego.
    • Znane żylaki żołądka lub przełyku.
    • Współłuszczki, wysięk opłucnowy lub płyn osierdziowy wymagający drenażu w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Klinicznie istotne krwiomocz, hematemeza lub krwiopochłanianie> 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub innej historii znacznego krwawienia (np. Krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badania.
• Objawowe kawitacyjne zmiany płucne lub chorobę endobronochialną (dozwolone zmiany bezobjawowe lub promieniowane).

• Zmiany atakujące główne naczynie krwionośne, w tym między innymi, dolną żyłą główną, tętnicę płucną lub aorta.

  • Uwaga: Badani z rozszerzeniem guza wewnątrznaczyniowego (np. Zakrzewnik guza w żyłach nerkowych na dolnej żyle żyły) może się kwalifikować po zatwierdzeniu PI.

• Inne klinicznie istotne zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczne uczestnictwo w badaniu.

  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.

    • UWAGA: Dozwolone są profilaktyczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe (antybiotyki, środki przeciwpiętrowane, przeciwwirusowe).

  • Znana infekcja ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, znana choroba związana z HIV lub AIDS, z wyjątkiem osób spełniających wszystkie następujące kryteria:

    • Na stabilnej terapii przeciwretrowirusowej
    • Liczba komórek T CD4+ ≥ 200/μl

    • Niewykrywalne obciążenie wirusowe.

      • Uwaga: Testy HIV będą wykonywane podczas badań przesiewowych, jeśli i zgodnie z wymogami lokalnej regulacji.
      • Uwaga: Aby się kwalifikować, uczestnicy przyjmują inhibitory CYP (np. Zidovudyna, rytonawir, Cobicistat, didanozyna) lub induktory CYP3 (Efawirenz) muszą zmienić się na inny schemat, nie uwzględniając tych leków 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Terapie przeciwretrowirusowe musiały być odbierane przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką.
      • Uwaga: Liczba komórek T CD4+ i obciążenie wirusowe są monitorowane na standard opieki przez lokalnego dostawcę opieki zdrowotnej.

  • Poważne złamanie rany/wrzód/wrzód/kości.

    • Uwaga: rany lub wrzody nie docierające są dozwolone, jeśli z powodu zmian skóry związanych z nowotworami.
  • Zespół Malabsorpcji.
  • Farmakologicznie nieskompensowany, objawowy niedoczynność tarczycy.
  • Umiarkowane do ciężkiego zaburzenia wątroby (Child-Pugh B lub C).
  • Wymaganie hemodializy lub dializy otrzewnej.
  • Historia przeszczepu narządów stałego lub allogenicznego komórek macierzystych.

• Poważna operacja (np. Operacja GI, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką badań. Wcześniejsze operacje laparoskopowe (np. Nefrektomia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badania. Drobna operacja (np. Proste wycięcie, ekstrakcja zęba) w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką badań. Całkowite gojenie się ran po poważnej lub niewielkiej operacji musiało wystąpić przynajmniej przed pierwszą dawką badania.

  • Uwaga: Biopsje świeżego guza należy wykonać co najmniej 5 dni przed pierwszą dawką badanego leczenia. Osoby z klinicznie istotnymi ciągłymi powikłaniami z wcześniejszych zabiegów chirurgicznych, w tym biopsji, nie są kwalifikowalni.

• Skorygowany interwał QT obliczony przez wzór Fridericia (QTCF)> 480 ms w ciągu 14 dni na EKG przed pierwszą dawką leczenia badanego.

  • UWAGA: Zostaną przeprowadzone oceny EKG trzykrotnie, a średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTCF zostanie wykorzystana do ustalenia kwalifikowalności.
• Historia chorób psychicznych, która może zakłócać zdolność do przestrzegania wymagań protokołu lub udzielenia świadomej zgody.
• W ciąży i/lub karmienie piersią. Kobiety potencjału dzieci muszą mieć negatywny test ciążowy w ciągu 14 dni od wejścia do badania.
• Niezdolność do przełknięcia tabletek lub spożywania zawiesiny doustnie lub przez rurkę NG lub PEG.
• Inne warunki, które zdaniem badacza zagroziłyby bezpieczeństwu pacjenta lub zdolności pacjenta do ukończenia badania.