Zanzalintinib combinado con eribulina en liposarcoma avanzado y leiomiosarcoma

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico patológicamente probado de leiomiosarcoma o sarcoma adipocítico no resecable o metastásico.
• Progresó en al menos 1 línea de terapia previa y no ha recibido más de 2 líneas de terapia previa.
• Enfermedad medible por recist 1.1.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado de rendimiento de ECOG ≤ 1

• La función ósea y la función de la médula ósea adecuada dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 k/comm sin soporte de factor estimulador de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección
  • Plaquetas ≥ 100 K/CumM sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección
  • Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección
  • INR ≤ 1.5 y APTT ≤ 1.2 x Uln
  • Bilirrubina total ≤ 1.5 x iuln (para sujetos con enfermedad de Gilbert, ≤ 3.0 x iuln)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3.0 x IULN (para sujetos con metástasis ósea documentada, ALP ≤ 5.0 x iuln)
  • Liquidación de creatinina ≥ 40 ml/min por Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) Creatinine
• Recuperación de la línea de base o ≤ Grado 1 de los EA, incluidos los EA relacionados con el inmune relacionado con los tratamientos previos, a menos que los EA sean clínicamente no significativos y/o estables en la terapia de apoyo (por ejemplo, reemplazo fisiológico de corticosteroides). Se permiten toxicidades de bajo grado o controladas como alopecia, ≤ hipomagnesemia de grado 2, ≤ neuropatía de grado 2.
• Se desconocen los efectos de zanzalintinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres de potencial de maternidad y los hombres deben aceptar usar la anticoncepción adecuada antes de la entrada al estudio, durante la duración de la participación del estudio, y durante 186 días después de la última dosis de zanzalintinib (para mujeres) o 96 días después de la última dosis de zanzalintinib (para hombres). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio o si un hombre sospecha que ha engendrado a un hijo, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB. Los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar su consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

• Liposarcoma puro bien diferenciado o leiomiosarcoma de bajo grado.
• Malignidad previa o concurrente cuya historia natural tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación. Los pacientes con malignidad previa o concurrente que no cumplen con esa definición son elegibles para este ensayo.
• Tratamiento previo con zanzalintinib.
• Recibo de cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa de investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Recibo de cualquier tipo de terapia citotóxica, biológica u otra terapia anticancerígena sistémica (incluida la investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; Cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionucleidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• Actualmente recibe cualquier otro agente de investigación.

• Pacientes con metástasis cerebrales no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas se permiten si la imagen cerebral posterior al tratamiento después de la terapia dirigida al SNC no muestra evidencia de progresión y la enfermedad es estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Los sujetos elegibles deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la inscripción.
  • NOTA: Se permiten la base de las lesiones del cráneo sin evidencia definitiva de afectación del parénquima dural o cerebral.
• Una historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a zanzalintinib o eribulina u otros agentes utilizados en el estudio.

• Anicoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. Ej. warfarina, inhibidores directos de trombina) e inhibidores de plaquetas (p. Ej. clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina baja en dosis para cardioprotección (por pautas locales aplicables) y dosis bajas de heparinas de bajo peso molecular (LMWH).
  • Dosis terapéuticas de LMWPR o anticoagulación con inhibidores directos del factor XA Rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del regimamento de anticoagulación.
  • Nota: Los sujetos deben haber descontinuado anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis de tratamiento de estudio, lo que sea más largo.
• Cualquier medicamento complementario (p. Ej. Suplementos a base de hierbas o medicamentos tradicionales chinos) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Enfermedades intercurrentes o recientes no controladas, significativas, incluyendo, entre otros::

  • Trastornos cardiovasculares inestables o deteriorados:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva NYHA Clase 3 o 4, o pectoris de angina inestable de clase 2 o superior, angina de nuevo inicio, arritmias cardíacas graves (p. Ej. Flutter ventricular, fibrilación ventricular, torsades de puntos).
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida> 140 mmHg sistólico o> 90 mmHg diastólico a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    • Accidente cerebrovascular (incluido un ataque isquémico transitorio), infarto de miocardio u otro evento trombótico y/o isquémico arterial clínicamente significativo dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio.

    • Embolia pulmonar o trombosis venosa profunda o eventos venosos clínicamente significativos previos dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

      • Nota: Los sujetos con un diagnóstico de TVP en 6 meses se permiten si asintomáticos y estables en la detección y están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis de tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.
      • Nota: Los sujetos que no requieren terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles, pero deben ser discutidos y aprobados por el PI.
    • Historia previa de miocarditis.

  • Trastornos gastrointestinales, incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula:

    • Tumores que invaden el tracto GI de las vísceras externas
    • Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda
    • Obstrucción aguda de la intestina, la salida gástrica o el conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses antes de la primera dosis a menos que la causa de la obstrucción se maneje definitivamente y el sujeto sea asintomático.

    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis.

      • Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis de tratamiento de estudio.
    • Varices gástricas o esofágicas conocidas.
    • Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiere drenaje en las últimas 4 semanas.
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de> 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja u otra historia de sangrado significativo (p. Ej. Hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Lesión pulmonar cavitante sintomática o enfermedad endobronquial (lesiones asintomáticas o radiadas).

• Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos que incluyen, entre otros, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta.

  • Nota: Sujetos con extensión del tumor intravascular (p. Ej. El trombo tumoral en la vena renal en la vena cava inferior) puede ser elegible después de la aprobación de PI.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura del estudio.

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico.

    • Nota: Se permiten tratamientos antimicrobianos profilácticos (antibióticos, antimicóticos, antivirales).

  • Infección conocida con hepatitis B o C crónica, una enfermedad de VIH o del SIDA conocida, excepto los sujetos que cumplen con todos los siguientes criterios:

    • En terapia antirretroviral estable
    • Recuento de células T CD4+ ≥ 200/μL

    • Carga viral indetectable.

      • Nota: Las pruebas de VIH se realizarán en la detección si lo requieren la regulación local.
      • Nota: Para ser elegible, los participantes que toman inhibidores de CYP (p. Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) o inductores de CYP3 (Efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos medicamentos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales deben haberse recibido durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis.
      • Nota: El proveedor local de salud monitorea los recuentos de células T CD4+ y la carga viral por estándar de atención.

  • Herida grave sin curación/úlcera/fractura ósea.

    • Nota: Se permiten heridas o úlceras que no ceeran si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumores.
  • Síndrome de malabsorción.
  • Hipotiroidismo sintomático farmacológicamente no compensado.
  • Deterioro hepático moderado a severo (Child-Pugh B o C).
  • Requisito de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  • Historia de órgano sólido o trasplante de células madre alogénicas.

• Cirugía mayor (p. Ej. Cirugía GI, eliminación o biopsia de metástasis cerebrales) dentro de las 8 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías laparoscópicas anteriores (p. Ej. nefrectomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (p. Ej. Escisión simple, extracción de dientes) dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La curación completa de la herida de una cirugía mayor o menor debe haber ocurrido al menos antes de la primera dosis de tratamiento del estudio.

  • Nota: Las biopsias de tumores frescos deben realizarse al menos 5 días antes de la primera dosis de tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de los procedimientos quirúrgicos anteriores, incluidas las biopsias, no son elegibles.

• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms dentro de los 14 días por ECG antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG triplicadas y el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTCF se utilizará para determinar la elegibilidad.
• Historia de enfermedad psiquiátrica que probablemente interfiera con la capacidad de cumplir con los requisitos de protocolo o dar su consentimiento informado.
• Embarazada y/o lactancia. Las mujeres con potencial de férula deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores a la entrada del estudio.
• Incapacidad para tragar tabletas o ingerir una suspensión ni por vía oral o por un tubo Ng o PEG.
• Otras condiciones que, en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.