Zanzalintinib kombinert med eribulin i avansert liposarkom og leiomyosarkom

Inkluderingskriterier:

• Patologisk bevist diagnose av ubehandlet eller metastatisk leiomyosarkom eller adipocytisk sarkom.
• Fremgangen på minst 1 linje med tidligere terapi og har ikke mottatt mer enn 2 linjer med tidligere terapi.
• Målbar sykdom per RECIST 1.1.
• Minst 18 år.
• ECOG ytelsesstatus ≤ 1

• Tilstrekkelig benmarg og organfunksjon innen 14 dager før første dose av studiebehandling som definert nedenfor:

  • Absolutt neutrofiltelling ≥ 1,5 K/Cumm uten granulocyttkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker etter innsamling
  • Blodplater ≥ 100 k/cumm uten transfusjon innen 2 uker etter innsamling
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uten transfusjon innen 2 uker etter innsamling
  • INR ≤ 1,5 og APTT ≤ 1,2 x uln
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x iuln (for personer med Gilberts sykdom, ≤ 3,0 x IULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN (for personer med dokumentert benmetastase, ALP ≤ 5,0 x IULN)
  • Kreatininklarering ≥ 40 ml/min av Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ klasse 1 fra AE-er, inkludert immunrelaterte AE-er relatert til tidligere behandlinger, med mindre AE-er er klinisk ubetydelig og/eller stabil på støttende terapi (f.eks. Fysiologisk erstatning av kortikosteroid). Lavgrad eller kontrollerte toksisiteter som alopecia, ≤ grad 2 hypomagnesemia, ≤ grad 2 nevropati er tillatt.
• Effektene av zanzalintinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn må kvinner med fertilpotensial og menn gå med på å bruke tilstrekkelig prevensjon før studieinngang, for deltakelse av studien, og i 186 dager etter siste dose zanzalintinib (for kvinner) eller 96 dager etter siste dose zanzalintinib (for menn). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, eller hvis en mann mistenker at han har far til et barn, må han/hun informere henne om å behandle lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB -godkjent skriftlig informert samtykkedokument. Juridisk autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av deltakerne i studien.

Eksklusjonskriterier:

• Ren veldifferensierte liposarkom eller leiomyosarkom med lav kvalitet.
• Tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet som ikke oppfyller denne definisjonen, er kvalifisert for denne studien.
• Tidligere behandling med Zanzalintinib.
• Mottak av enhver type små molekylkinaseinhibitor (inkludert undersøkelseskinaseinhibitor) innen 2 uker før første dose av studiebehandling.
• Mottak av enhver form for cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose med studiebehandling.
• Strålebehandling for benmetastase i løpet av 2 uker før første dose av studiebehandling; all annen strålebehandling innen 4 uker før første dose med studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider i løpet av 6 uker før første dose av studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesagenter.

• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser. Pasienter med behandlede hjernemetastaser er tillatt hvis hjerneavbildning etter behandling etter CNS-regissert terapi ikke viser bevis for progresjon og sykdom er stabil i minst 4 uker før første dose studiebehandling.

  • Merk: Kvalifiserte personer må være nevrologisk asymptomatisk og uten kortikosteroidbehandling på påmeldingstidspunktet.
  • Merk: Base av hodeskalllesjoner uten definitive bevis på paren eller hjerneparenky eller hjerneforvaltning er tillatt.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som zanzalintinib eller eribulin eller andre midler som ble brukt i studien.

• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin, direkte trombinhemmere) og blodplateinhibitorer (f.eks. clopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose-aspirin for kardio-beskyttelse (per lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH).
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor XA -hemmere Rivaroxaban, Edoxaban eller Apixaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose studiebehandling uten klinisk signifikant hemragic Complications from Ant Anto Week dose.
  • Merk: Personer må ha avviklet orale antikoagulantia i løpet av 3 dager eller 5 halveringstid før første dose studiebehandling, avhengig av hva som er lengre.
• Eventuelle komplementære medisiner (f.eks. Urttilskudd eller tradisjonelle kinesiske medisiner) for å behandle sykdommen som ble undersøkt i løpet av 2 uker før første dose av studiebehandling.

• Ukontrollerte, betydelig interstrøm eller nyere sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Ustabile eller forverrede kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt Nyha klasse 3 eller 4, eller klasse 2 eller høyere ustabile angina pectoris, ny-begynnende angina, alvorlige hjertearytmier (f.eks. Ventrikulær fladder, ventrikkelflimmer, torsades de peker).
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk> 140 mmHg systolisk eller> 90 mmHg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep), hjerteinfarkt eller annen klinisk signifikant arteriell trombotisk og/eller iskemisk hendelse innen 6 måneder før første dose med studiebehandling.

    • Lungeemboli eller dyp venetrombose eller tidligere klinisk signifikante venøse hendelser innen 3 måneder før første dose av studiebehandling.

      • Merk: Personer med en diagnose av DVT innen 6 måneder er tillatt hvis asymptomatisk og stabil ved screening og er på en stabil dose av antikoagulantet i minst 1 uke før første dose studiebehandling uten klinisk signifikant hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet.
      • Merk: Fag som ikke trenger tidligere antikoagulasjonsbehandling kan være kvalifisert, men må diskuteres og godkjennes av PI.
    • Tidligere historie om myokarditt.

  • Gastrointestinale lidelser, inkludert de som er assosiert med en høy risiko for perforering eller fistelformasjon:

    • Svulster som invaderer GI -kanalen fra ekstern viscera
    • Aktiv magesår, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, eller akutt pankreatitt
    • Akutt hindring av tarmen, gastrisk utløp eller pankreas- eller gallekanal innen 6 måneder før første dose med mindre årsak til hindring definitivt styres og emnet er asymptomatisk.

    • Abdominal fistel, perforering av gastrointestinal, tarmhindring eller intra-abdominal abscess innen 6 måneder før første dose.

      • Merk: Fullstendig helbredelse av en intra-abdominal abscess må bekreftes før første dose studiebehandling.
    • Kjente gastriske eller spiserørte varices.
    • Ascites, pleural effusjon eller perikardiell væske som krever drenering de siste 4 ukene.
• Klinisk signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptyse på> 0,5 ts (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Symptomatisk kavitating lungelesjon (er) eller endobronchial sykdom (asymptomatiske eller utstrålte lesjoner tillatt).

• Lesjoner som invaderer store blodkar inkludert, men ikke begrenset til, inferior vena cava, lungearterie eller aorta.

  • Merk: Personer med intravaskulær tumorforlengelse (f.eks. Tumortrombe i nyreven på underordnet vena cava) kan være kvalifisert etter PI -godkjenning.

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling.

    • Merk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotika, antivirale) er tillatt.

  • Kjent infeksjon med akutt eller kronisk hepatitt B eller C, kjent HIV eller AIDS-relatert sykdom bortsett fra personer som oppfyller alle følgende kriterier:

    • På stabil antiretroviral terapi
    • CD4+ T -celletall ≥ 200/μL

    • Uoppdagelig viral belastning.

      • Merk: HIV -testing vil bli utført ved screening hvis og som kreves av lokal regulering.
      • Merk: For å være kvalifisert, tar deltakere CYP -hemmere (f.eks. Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) eller CYP3 -indusere (Efavirenz) må endre seg til et annet regime som ikke inkluderer disse medisinene 7 dager før initiering av studiebehandlingen. Anti-retrovirale terapier må ha blitt mottatt i minst 4 uker før den første dosen.
      • Merk: CD4+ T -celletall og viral belastning overvåkes per standard for omsorg av den lokale helsepersonell.

  • Alvorlig ikke-helbredende sår/magesår/beinbrudd.

    • Merk: Ikke-helbredende sår eller magesår er tillatt hvis på grunn av tumorassosierte hudlesjoner.
  • Malabsorpsjonssyndrom.
  • Farmakologisk ukompensert, symptomatisk hypotyreose.
  • Moderat til alvorlig svekkelse av lever (barn-Pugh B eller C).
  • Krav til hemodialyse eller peritoneal dialyse.
  • Historie med solid organ eller allogen stamcelletransplantasjon.

• Stor kirurgi (f.eks. GI -kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose med studiebehandling. Tidligere laparoskopiske operasjoner (f.eks. nefrektomi) innen 4 uker før første dose studiebehandling. Mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) innen 5 dager før første dose av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større eller mindre kirurgi må ha skjedd i det minste før første dose studiebehandling.

  • Merk: Ferske tumorbiopsier skal utføres minst 5 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgiske inngrep, inkludert biopsier, er ikke kvalifiserte.

• Korrigert QT -intervall beregnet av Fridericia Formula (QTCF)> 480 ms innen 14 dager per EKG før første dose studiebehandling.

  • Merk: Triplikat EKG -evalueringer vil bli utført, og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTCF vil bli brukt til å bestemme valgbarhet.
• Historien om psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre evnen til å oppfylle kravene til protokoll eller gi informert samtykke.
• Gravid og/eller amming. Kvinner med fødselspotensial må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager etter studien.
• Manglende evne til å svelge tabletter eller innta en suspensjon enten oralt eller ved et NG- eller PEG -rør.
• Andre forhold som etter etterforskerens mening ville kompromittere pasientens eller pasientens evne til å fullføre studien.