Zanzalintinib combinato con eribulina in liposarcoma avanzato e leiomiosarcoma

Criteri di inclusione:

• Diagnosi patologicamente provata di leiomiosarcoma non resecabile o metastatico o sarcoma adipocitico.
• Ha progredito su almeno 1 linea di terapia precedente e non hanno ricevuto più di 2 linee di terapia precedente.
• Malattia misurabile per RECIST 1.1.
• Almeno 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1

• Adeguato midollo osseo e funzione dell'organo entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio come definito di seguito:

  • Conteggio assoluto di neutrofili ≥ 1,5 k/cumm senza supporto per il fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dalla raccolta
  • Piastrine ≥ 100 k/cumm senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta
  • INR ≤ 1,5 e APTT ≤ 1,2 x Uln
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x iuln (per soggetti con malattia di Gilbert, ≤ 3,0 x iuln)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 x iuln (per soggetti con metastasi ossee documentate, ALP ≤ 5,0 x iuln)
  • Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min di Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina
• Recupero al basale o ≤ grado 1 da eventi avversi, compresi gli eventi avversi immuno-correlati relativi a eventuali trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente non significativi e/o stabili sulla terapia di supporto (ad esempio, la sostituzione fisiologica del corticosteroide). Sono consentite tossicità di basso grado o controllate come alopecia, ipomagnesemia ≤ grado 2, neuropatia ≤ grado 2.
• Gli effetti di Zanzalintinib sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne di potenziale di gravidanza e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 186 giorni dopo l'ultima dose di Zanzalintinib (per le donne) o 96 giorni dopo l'ultima dose di Zanzalintinib (per gli uomini). Se una donna rimane incinta o sospetta che sia incinta mentre partecipa a questo studio o se un uomo sospetta che abbia generato un bambino, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto con IRB. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato a nome dei partecipanti allo studio.

Criteri di esclusione:

• Liposarcoma puro ben differenziato o leiomiosarcoma di basso grado.
• La malignità precedente o simultanea la cui storia naturale ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime investigativo. I pazienti con malignità precedente o simultanea che non soddisfano tale definizione sono ammissibili a questo studio.
• Trattamento precedente con zanzalintinib.
• Ricevuta di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi di piccole molecole (incluso inibitore della chinasi studiativa) entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
• Ricevuto di qualsiasi tipo di terapia con antitumo di base citotossiche, biologiche o di altro tipo (incluso lo studio) entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
• Le radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio; Qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti dalle precedenti radioterapia non sono ammissibili.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.

• Pazienti con metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono consentiti se l'imaging cerebrale post-trattamento dopo terapia diretta al SNC non mostra alcuna evidenza di progressione e la malattia è stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.

  • Nota: i soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento corticosteroidi al momento dell'iscrizione.
  • Nota: la base delle lesioni del cranio senza prove definitive del coinvolgimento parenchimale durale o cerebrale.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a zanzalintinib o eribulina o altri agenti utilizzati nello studio.

• Concomitante anticoagulazione con anticoagulanti orali (ad es. Warfarin, inibitori della trombina diretta) e inibitori delle piastrine (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per cardio-protezione (per linee guida applicabili locali) e eparine a basso peso molecolare a basso dosaggio (LMWH).
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori del fattore XA diretto Rivaroxaban, Edoxaban o Apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali conosciute che sono su una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose di trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dall'anticogimen.
  • Nota: i soggetti devono aver sospeso anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima della prima dose di trattamento dello studio, a seconda di quale sia più lungo.
• Eventuali farmaci complementari (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per curare la malattia in studio entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.

• Malattia non controllata, intercorrente significativa o recente, inclusi, ma non limitato a:

  • Disturbi cardiovascolari instabili o deteriorati:

    • Insufficienza cardiaca congestizia NYHA Classe 3 o 4 o Classe 2 o Angina Pectoris instabile, angina di nuova insorgenza, aritmie cardiache gravi (ad es. Flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsade de pointes).
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa prolungata> 140 mmHg sistolica o> 90 mmHg diastolico nonostante un trattamento antiipertensivo ottimale.
    • Ictus (incluso l'attacco ischemico transitorio), infarto miocardico o altro evento trombotico e/o ischemico clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio.

    • Embolia polmonare o trombosi vena profonda o precedenti eventi venosi clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio.

      • Nota: i soggetti con diagnosi di DVT entro 6 mesi sono consentiti se asintomatici e stabili allo screening e sono in dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose di trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante.
      • Nota: i soggetti che non richiedono una terapia anticoagulante preventiva possono essere ammissibili ma devono essere discussi e approvati dal PI.
    • Storia precedente della miocardite.

  • Disturbi gastrointestinali, compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistola:

    • Tumori che invadono il tratto gastrointestinale da visceri esterni
    • Piate dell'ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite o pancreatite acuta
    • L'ostruzione acuta dell'intestino, dell'outlet gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi prima della prima dose a meno che la causa di ostruzione non sia definitivamente gestita e il soggetto è asintomatico.

    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose.

      • Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose di trattamento dello studio.
    • Conosciute varici gastriche o esofagee.
    • Ascite, versamento pleurico o fluido pericardico che richiede drenaggio nelle ultime 4 settimane.
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emoptysi di> 0,5 cucchiaino (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad es. Emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio.
• Lesione polmonare cavitante sintomatica (S) o malattia endobronchiale (lesioni asintomatiche o irradiate consentite).

• Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni tra cui, ma non limitato a vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta.

  • Nota: soggetti con estensione del tumore intravascolare (ad es. Il trombo tumorale nella vena renale sulla vena cava inferiore) può essere ammissibile a seguito dell'approvazione di PI.

• Altri disturbi clinicamente significativi che precludono la partecipazione allo studio sicuro.

  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico.

    • Nota: sono ammessi trattamenti antimicrobici profilattici (antibiotici, antimicotici, antivirali).

  • Infezione nota con epatite B o C acuta o cronica, HIV conosciuta o malattia correlata all'AIDS ad eccezione dei soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

    • Su terapia anti-retrovirale stabile
    • Conteggio delle cellule T CD4+ ≥ 200/μl

    • Carica virale non rilevabile.

      • Nota: i test HIV verranno eseguiti allo screening se e come richiesto dal regolamento locale.
      • Nota: essere ammissibili, i partecipanti assumono inibitori del CYP (ad es. Gli induttori di zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o del CYP3 (Efavirenz) devono passare a un regime diverso non includendo questi farmaci 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Le terapie anti-retrovirale devono essere state ricevute per almeno 4 settimane prima della prima dose.
      • NOTA: i conteggi delle cellule T CD4+ e la carico virale sono monitorati per standard di cura dal fornitore sanitario locale.

  • Frattura ferita/ulcera/ossa non cutanea grave.

    • Nota: sono consentite ferite o ulcere non guarite se a causa delle lesioni cutanee associate al tumore.
  • Sindrome da malabsorbimento.
  • Ipotiroidismo sintomatico, farmacologicamente non compensato.
  • Punteggio epatico da moderato a grave (Child-Pugh B o C).
  • Requisito per l'emodialisi o la dialisi peritoneale.
  • Storia di organo solido o trapianto di cellule staminali allogeniche.

• Importante chirurgia (ad es. Chirurgia GI, rimozione o biopsia delle metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Precedenti interventi chirurgici laparoscopici (ad es. nefrectomia) entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio. Chirurgia minore (ad es. semplice escissione, estrazione dei denti) entro 5 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. La guarigione completa della ferita dalla chirurgia maggiore o minore deve essersi verificata almeno prima della prima dose di trattamento dello studio.

  • Nota: le biopsie tumorali fresche devono essere eseguite almeno 5 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedenti procedure chirurgiche, comprese le biopsie, non sono ammissibili.

• Intervallo QT corretto calcolato dalla formula della frigo (QTCF)> 480 ms entro 14 giorni per ECG prima della prima dose di trattamento dello studio.

  • Nota: verranno eseguite valutazioni triplicate ECG e la media di questi 3 risultati consecutivi per QTCF verrà utilizzata per determinare l'idoneità.
• Storia di malattie psichiatriche che probabilmente interferirà con la capacità di soddisfare i requisiti di protocollo o consenso informato.
• Incinta e/o allattamento al seno. Le donne del potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'ingresso dello studio.
• Incapacità di deglutire le compresse o ingerire una sospensione per via orale o tramite un tubo ng o PEG.
• Altre condizioni che, secondo lo investigatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio.