Zanzalintinib in Kombination mit Eribulin in fortgeschrittenem Liposarkom und Leiomyosarkom

Einschlusskriterien:

• Pathologisch nachgewiesene Diagnose eines nicht resezierbaren oder metastasierten Leiomyosarkoms oder adipozytischen Sarkoms.
• Fortschritte auf mindestens 1 früherer Therapielinie und haben nicht mehr als 2 Linien der früheren Therapie erhalten.
• Messbare Krankheit pro Rez. 1.1.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG -Leistungsstatus ≤ 1

• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung gemäß den folgenden definiert:

  • Absolute Neutrophilenanzahl ≥ 1,5 k/cumm ohne Granulozyten-kolony-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen nach der Sammlung
  • Blutplättchen ≥ 100 K/Cumm ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach der Sammlung
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach der Sammlung
  • INR ≤ 1,5 und APTT ≤ 1,2 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x iuln (für Probanden mit Gilberts Krankheit ≤ 3,0 x iuln)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x iuln (für Probanden mit dokumentierter Knochenmetastasierung, ALP ≤ 5,0 x iuln)
  • Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min von Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) Kreatinin
• Erholung der Basislinie oder ≤ Grad 1 von AEs, einschließlich immunbezogener AEs im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AEs sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil in der unterstützenden Therapie (z. B. physiologischer Ersatz von Kortikosteroid). Niedrige oder kontrollierte Toxizitäten wie Alopezie, ≤ Grad 2 Hypomagnesiämie, ≤ Grad 2-Neuropathie sind zulässig.
• Die Auswirkungen von Zanzalintinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen mit gebrochenem Potenzial und Männern zustimmen, vor dem Studieneintritt eine angemessene Empfängnisverhütung zu verwenden, für die Dauer der Studienteilnahme und für 186 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib (für Frauen) oder 96 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib (für Männer). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie während der Teilnahme an dieser Studie schwanger ist oder sollte ein Mann vermuten, dass er ein Kind gezeugt hat, muss er ihren behandelnden Arzt sofort informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, ein IRB zu unterschreiben, genehmigte schriftliche Einverständniserklärungsdokument. Legal autorisierte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer unterschreiben und eine Einwilligung erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Reines gut differenziertes Liposarkom oder leise Leiomyosarkom.
• Vorher oder gleichzeitige Malignität, deren Naturgeschichte das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen. Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Malignität, die dieser Definition nicht entsprechen, sind für diese Studie in Frage kommen.
• Vorherige Behandlung mit Sanzalintinib.
• Erhalt einer Art von Kinase -Inhibitor von kleinem Molekül (einschließlich des Investitionskinase -Inhibitors) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Erhalt einer beliebigen Art von zytotoxischen, biologischen oder anderen systemischen Antikrebstherapie (einschließlich der Untersuchung) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasierung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus der früheren Strahlentherapie sind nicht berechtigt.
• Derzeit erhalten Sie andere Untersuchungsagenten.

• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind zulässig, wenn das Gehirnverfahren nach der Behandlung nach ZNS-gerichteter Therapie keinen Hinweis auf das Fortschreiten zeigt und die Krankheit mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil ist.

  • HINWEIS: Förderfähige Probanden müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
  • HINWEIS: Basis von Schädelläsionen ohne endgültige Hinweise auf die Beteiligung von Dural- oder Gehirnparenchymalen sind zulässig.
• Eine Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Zanzalintinib oder Eribulin oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.

• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. Warfarin, direkte Thrombin -Inhibitoren) und Thrombozyteninhibitoren (z. Clopidogrel). Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

  • Prophylaktische Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin für den Cardio-Schutz (pro lokal anwendbarer Richtlinien) und niedrig dosierte niedrige Molekulargewichtsheparine (LMWH).
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor -XA -Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Gehirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis der Ankotulans der ersten Dosis der Studienbehandlung haben.
  • Hinweis: Die Probanden müssen orale Antikoagulanzien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, welcher Wert länger ist.
• Komplementäre Medikamente (z. Kräuterpräparate oder traditionelle chinesische Medikamente) zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Unkontrollierte, signifikante Intercurrent- oder jüngste Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Instabile oder sich verschlechternde Herz -Kreislauf -Störungen:

    • Herzinsuffizienz NYHA Klasse 3 oder 4 oder Klasse 2 oder höher instabiler Angina pectoris, neu einsetzende Angina, schwerwiegende Herzrhythmien (z. Ventrikuläres Flattern, ventrikuläre Fibrillation, Torsades de Pointes).
    • Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck> 140 mmHg systolisch oder> 90 mmHg diastolisch trotz einer optimalen blutdrucksenkenden Behandlung.
    • Schlaganfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Angriff), Myokardinfarkt oder andere klinisch signifikante arterielle thrombotische und/oder ischämische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    • Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose oder frühere klinisch signifikante venöse Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

      • HINWEIS: Probanden mit einer DVT -Diagnose innerhalb von 6 Monaten sind zulässig, wenn sie asymptomatisch und stabil im Screening stammen und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen aus dem Antikoagulationsregime haben.
      • HINWEIS: Probanden, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können berechtigt sein, müssen jedoch vom PI erörtert und genehmigt werden.
    • Vorgeschichte der Myokarditis.

  • Magen -Darm -Störungen, einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Tumoren, die in den GI -Trakt aus externer Eingeweide eindringen
    • Aktive Peptische Ulkuserkrankung, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung oder akute Pankreatitis
    • Akute Obstruktion des Darm-, Magenauslasss oder Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, es sei denn, die Obstruktion der Obstruktion wird endgültig behandelt und das Subjekt ist asymptomatisch.

    • Abdominalfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmobstruktion oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

      • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.
    • Bekannte Magen- oder Ösophagusvarizen.
    • Aszites, Pleuraerguss oder Perikardflüssigkeit, die in den letzten 4 Wochen Entwässerung erfordern.
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemese oder Hämoptyse von> 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotes Blut oder eine andere Vorgeschichte signifikanter Blutungen (z. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Symptomatische kavitierende Lungenläsion (en) oder endobronchiale Erkrankungen (asymptomatische oder abgestrahlte Läsionen erlaubt).

• Läsionen in ein schweres Blutgefäß eindringen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf minderwertige Vena Cava, Lungenarterie oder Aorta.

  • Hinweis: Probanden mit intravaskulärer Tumorverlängerung (z. Tumor -Thrombus in Nierenvene auf der vena cava inferior) kann nach PI -Zulassung in Frage kommen.

• Andere klinisch signifikante Erkrankungen, die eine sichere Studienbeteiligung ausschließen würden.

  • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.

    • Hinweis: Prophylaktische antimikrobielle Behandlungen (Antibiotika, Antimykotik, Antivirale) sind zulässig.

  • Bekannte Infektion mit akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV- oder AIDS-bedingter Krankheit, mit Ausnahme von Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Bei einer stabilen antiretroviralen Therapie
    • CD4+ T -Zellzahl ≥ 200/μl

    • Nicht nachweisbare Viruslast.

      • HINWEIS: HIV -Tests werden beim Screening bei der lokalen Regulierung bei Screening durchgeführt.
      • Hinweis: Um berechtigt zu sein, nehmen Teilnehmer CYP -Inhibitoren (z. Zidovudin, Ritonavir, Cobicistat, Didanosin) oder CYP3 -Induktoren (Efavirenz) müssen 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung zu einem anderen Regime wechseln. Antiretrovirale Therapien müssen vor der ersten Dosis mindestens 4 Wochen lang eingegangen sein.
      • HINWEIS: CD4+ T -Zellenzahlen und Viruslast werden vom örtlichen Gesundheitsdienstleister pro Versorger Standard überwacht.

  • Schwere nicht heilende Wunde/Geschwüre/Knochenfraktur.

    • Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Geschwüre sind zulässig, wenn aufgrund von Tumor-assoziierten Hautläsionen.
  • Malabsorption -Syndrom.
  • Pharmakologisch nicht kompensierte, symptomatische Hypothyreose.
  • Mittelschwere bis schwere Leberbeeinträchtigungen (Kinder-Pugh B oder C).
  • Erfordernis für Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
  • Vorgeschichte von festem Organ oder allogenen Stammzelltransplantation.

• Hauptoperation (z. GI -Operation, Entfernung oder Biopsie der Hirnmetastasierung) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Vorherige laparoskopische Operationen (z. Nephrektomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operation (z. Einfache Exzision, Zahnförderung) innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine vollständige Wundheilung aus einer größeren oder geringfügigen Operation muss zumindest vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben.

  • Hinweis: Frische Tumorbiopsien sollten mindestens 5 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden. Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen durch frühere chirurgische Eingriffe, einschließlich Biopsien, sind nicht berechtigt.

• Korrektes QT -Intervall, berechnet durch die Fridericia -Formel (QTCF)> 480 ms innerhalb von 14 Tagen pro EKG vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  • HINWEIS: Dreifach -EKG -Bewertungen werden durchgeführt, und der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTCF wird verwendet, um die Berechtigung zu bestimmen.
• Geschichte der psychiatrischen Erkrankung, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigen, die Protokollanforderungen zu erfüllen oder eine Einverständniserklärung zu erteilen.
• Schwanger und/oder stillen. Frauen mit Geburtspotential müssen innerhalb von 14 Tagen nach dem Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest durchführen.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder eine Federung entweder oral oder durch ein NG- oder PEG -Röhrchen aufzunehmen.
• Andere Erkrankungen, die nach Meinung des Ermittlers die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen.