Zanzalintinib combinado com a eribulina no lipossarcoma avançado e no Leiomiossarcoma

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico patologicamente comprovado de leiomiossarcoma irressecável ou metastático ou sarcoma adipocítico.
• Progrediu em pelo menos 1 linha de terapia anterior e não recebeu mais de 2 linhas de terapia anterior.
• Doença mensurável por Recist 1.1.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho do ECOG ≤ 1

• A medula óssea adequada e a função de órgão dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 k/cumm sem suporte fatorial estimulador de colônias de granulócitos dentro de 2 semanas após a coleta
  • Plaquetas ≥ 100 k/cumm sem transfusão dentro de 2 semanas após a coleta
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sem transfusão dentro de 2 semanas após a coleta
  • INR ≤ 1,5 e APTT ≤ 1,2 x ULN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x iuln (para indivíduos com doença de Gilbert, ≤ 3,0 x iuln)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)/fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 x iuln (para indivíduos com metástase óssea documentada, alp ≤ 5,0 x iuln)
  • Apuração da creatinina ≥ 40 ml/min por Cockcroft-Gault
  • UPCR ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina
• Recuperação para a linha de base ou ≤ grau 1 dos EAs, incluindo EAs relacionados a imunes relacionados a qualquer tratamento anterior, a menos que os EAs sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​em terapia de suporte (por exemplo, substituição fisiológica do corticosteróide). São permitidas toxicidades de baixo grau ou controlado, como alopecia, hipomagnesemia de grau 2, neuropatia de grau 2.
• Os efeitos do zanzalintinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, as mulheres de potencial de gravidez e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada do estudo, durante a participação do estudo e por 186 dias após a última dose de zanzalintinibe (para mulheres) ou 96 dias após a última dose de zanzalintinib (para homens). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que ela está grávida enquanto participa deste estudo ou se um homem suspeito que ele tenha pai de um filho, ele deve informá -la imediatamente que ela tratava médica.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB. Os representantes legalmente autorizados podem assinar e fornecer consentimento informado em nome dos participantes do estudo.

Critérios de exclusão:

• Lipossarcoma puro bem diferenciado ou de baixo grau de grau.
• A malignidade prévia ou simultânea cuja história natural tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação. Pacientes com malignidade prévia ou simultânea que não atendem a essa definição são elegíveis para este estudo.
• Tratamento prévio com zanzalintinibe.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de pequena molécula quinase (incluindo inibidor da quinase investigacional) dentro de duas semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.
• Recebimento de qualquer tipo de terapia anticâncer citotóxica, biológica ou sistêmica (incluindo investigação) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo.
• Terapia de radiação para metástase óssea dentro de 2 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo; Qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes da terapia de radiação prévia não são elegíveis.
• Atualmente recebendo outros agentes de investigação.

• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas são permitidas se a imagem do cérebro pós-tratamento após a terapia dirigida por SNC não mostrar evidências de progressão e doença for estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.

  • Nota: Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteróides no momento da inscrição.
  • NOTA: São permitidas base de lesões do crânio sem evidência definitiva de envolvimento dural ou do parenquimato cerebral.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica similares ao zanzalintinibe ou à eribulina ou a outros agentes utilizados no estudo.

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo Varfarina, inibidores de trombina direta) e inibidores de plaquetas (p. clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para proteção cardio-proteção (por diretrizes aplicáveis ​​locais) e heparinas de baixo peso de baixo dose (LMWH).
  • Doses terapêuticas de LMWH ou anticoagulação com inibidores de fator direto XA Rivaroxaban, edoxaban ou apixaban em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável das complicações anticoagulantes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações clinicamente significativas da anticogânica.
  • NOTA: Os sujeitos devem ter interrompido os anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo.
• Quaisquer medicamentos complementares (por exemplo suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.

• Doença intercurrent ou recente não controlada, intercurrent ou recente, incluindo, mas não se limita a:

  • Distúrbios cardiovasculares instáveis ​​ou deteriorados:

    • Insuficiência cardíaca congestiva NYHA Classe 3 ou 4, ou Classe 2 ou superior angina instável pectoris, angina de início recente, arritmias cardíacas graves (por exemplo Flutter ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pontos).
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada> 140 mmHg sistólico ou> 90 mmHg diastólico, apesar do tratamento ideal anti -hipertensivo.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório), infarto do miocárdio ou outro evento trombótico arterial clinicamente significativo e/ou isquêmico dentro de 6 meses antes da primeira dose de tratamento de estudo.

    • Embolia pulmonar ou trombose venosa profunda ou eventos venosos clinicamente significativos anteriores dentro de 3 meses antes da primeira dose de tratamento de estudo.

      • Nota: São permitidos indivíduos com diagnóstico de TVP dentro de 6 meses se assintomáticos e estáveis ​​na triagem e estiverem em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.
      • NOTA: Os indivíduos que não precisam de terapia anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo PI.
    • História prévia da miocardite.

  • Distúrbios gastrointestinais, incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • Tumores invadindo o trato GI de vísceras externas
    • Doença da úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite ou pancreatite aguda
    • Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses antes da primeira dose, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente gerenciada e o sujeito seja assintomático.

    • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

      • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Varizes gástricas ou esôfago conhecidas.
    • Ascites, derrame pleural ou líquido pericárdico que exigem drenagem nas últimas 4 semanas.
• Hematúria clinicamente significativa, hematemesia ou hemoptise de> 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho, ou outra história de sangramento significativo (por exemplo hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.
• Lesão pulmonar sintomática cavitadora (s) ou doença endobrônquial (lesões assintomáticas ou irradiadas permitidas).

• Lesões que invadiam vasos sanguíneos principais, incluindo, entre outros, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta.

  • Nota: indivíduos com extensão intravascular do tumor (p. O trombo tumoral na veia renal na veia cava inferior) pode ser elegível após a aprovação do PI.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura do estudo.

  • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico.

    • Nota: São permitidos tratamentos antimicrobianos profiláticos (antibióticos, antimicóticos, antivirais).

  • Infecção conhecida com hepatite B ou C aguda ou crônica, HIV conhecida ou doença relacionada à AIDS, exceto para indivíduos que atendem a todos os seguintes critérios:

    • Em terapia anti-retroviral estável
    • Contagem de células T CD4+ ≥ 200/μl

    • Carga viral indetectável.

      • NOTA: O teste de HIV será realizado na triagem se e conforme exigido pelo regulamento local.
      • Nota: Para serem elegíveis, os participantes que tomam inibidores do CYP (por exemplo Os indutores de Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosina) ou CYP3 (Efavirenz) devem mudar para um regime diferente que não incluindo esses medicamentos 7 dias antes do início do tratamento do estudo. As terapias anti-retrovirais devem ter sido recebidas por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose.
      • Nota: A contagem de células T CD4+ e a carga viral são monitoradas por padrão de atendimento pelo provedor de saúde local.

  • Fratura séria de ferida/úlcera/óssea sem cicatrização.

    • Nota: Feridas ou úlceras não cicatrizadas são permitidas se devido a lesões cutâneas associadas ao tumor.
  • Síndrome de má absorção.
  • Hipotireoidismo sintomático e não compensado farmacologicamente.
  • Deficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
  • Requisito para hemodiálise ou diálise peritoneal.
  • História de órgão sólido ou transplante de células -tronco alogênicas.

• Grande cirurgia (p. Cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Cirurgias laparoscópicas anteriores (p. nefrectomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Cirurgia menor (por exemplo Excisão simples, extração dentária) dentro de 5 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. A cicatrização completa da ferida da cirurgia maior ou menor deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose de tratamento do estudo.

  • Nota: As biópsias tumorais frescas devem ser realizadas pelo menos 5 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes de procedimentos cirúrgicos anteriores, incluindo biópsias, não são elegíveis.

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms dentro de 14 dias por ECG antes da primeira dose de tratamento do estudo.

  • Nota: As avaliações de ECG em triplicado serão realizadas e a média desses três resultados consecutivos para o QTCF será usada para determinar a elegibilidade.
• História da doença psiquiátrica que provavelmente interferirá na capacidade de cumprir os requisitos de protocolo ou fornecer consentimento informado.
• Grávida e/ou amamentação. Mulheres de potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias após a entrada do estudo.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou ingerir uma suspensão oralmente ou por um tubo NG ou PEG.
• Outras condições que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo.