Säätelevien T -solujen tukahduttavat toiminnot migreenissä (SIIM-reg)

Migreeni on merkittävä ja globaali kansanterveysongelma, joka vaikuttaa 14 prosenttiin väestöstä maailmanlaajuisesti. Se on 2–3 kertaa yleisempi naisilla kuin miehillä ja on toinen johtava vammaisuuden syy (1,2). Monet potilaat ovat edelleen reagoimattomia tällä hetkellä käytettävissä oleviin hoitomuotoihin (3). Kuten eri tutkimuksissa, mukaan lukien omat, useat autoimmuuni- ja tulehdukselliset häiriöt, kuten multippeliskleroosi, liittyy migreenin suurempi ja suurempi migreenin kroonisaatio (vähintään 15 päänsärkypäivää kuukaudessa) verrattuna väestöön (4,5). Nämä havainnot viittaavat siihen, että tulehduksella voi olla tärkeä rooli migreenin kroonoinnissa (6). Sytokiini- ja immuunisolujen häiriöt ovat osoittautuneet taudissa (7), mutta tulehduksen rooli migreenipatofysiologiassa on edelleen epäselvä. T -lymfosyyttien joukossa säätely -T (Treg) -soluilla on tärkeä rooli immuuni homeostaasin ylläpitämisessä. Ne säätelevät inflammatorista efektoria T (TEFF) -soluja ja tulehduksen proinflammatorista sytokiinien vapautumista (IL-6, IL-17, IFN-y) erilaisten suppressiivisten mekanismien, kuten tulehdusta edistävän ja nosiseptiivisen adenosiinin (ATP) hydrolyysin anti-inflammatorisiin ja antinoseptiiviin adenosiiniin (ADO), treg-inflammatorisesti ja antinoseptiivisissä adenosiineissa (ADO), treg-inflammatorisesti ja trippurissa ja antinoseptiivisissä adenoseissa (ADO), treg-inflammatorisesti ja antini-39: llä ja anti-cD39-adenosiinilla (ADO). CD73, läsnä vastaavasti 40% ja 6-10% Treg-soluista (8,9). Sitten ADO tukahduttaa Teff -solut sitoutumalla niiden ADO -reseptoriin A2A (10). ATP osallistuu kivun signaalien siirtämiseen migreenissä ja sen riittämätön hydrolyysi voi johtaa kivun krooniseen (11). On osoitettu, että Tregs tukahduttaa luonnollisesti Teff-solujen IFN-y: n tuotannon. Heidän CD39-positiiviset (CD39+) alaryhmät tukahduttavat myös Teff-solujen IL-17-tuotannon, kun taas CD39-negatiivinen (CD39-) Tregs näyttää lisäävän IL-17-eritystä (12). Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet muuttuneet Treg -osuudet migreenissä verrattuna kontrolleihin (13,14) ja Treg -alaryhmää, kuten vähentynyt CD39+Treg -solutasot (8). Tämä viittaa edelleen siihen, että Treg -tukahduttavat toiminnot voivat muuttua migreenissä, mutta funktionaalisia määrityksiä ei ole johdettu vahvistamaan.

Tässä tutkimuksessa pyrimme määrittämään, onko Treg -soluilla rooli migreenipatofysiologiassa vastaamalla seuraaviin 3 erilliseen kysymykseen: Kysymys 1) Onko Treg -tukahduttavia toimintoja vähentyneet migreenipotilailla? Kysymys 2) Ovatko CD39+Treg -solut toiminnallisesti puutteelliset migreenipotilailla? Kysymys 3) Onko entsyymin hydrolyyttinen aktiivisuus vähentynyt migreenipotilailla?

Treg/Teff-kotelin kautta arvioimme Treg- ja CD39+Treg -solujen kyvyn estää TEFF: n lisääntymistä ja tulehdusta edistävää sytokiinien eritystä ja mitata Treg-entsyymin CD39: n hydrolyyttinen aktiivisuus ATP: llä kroonisilla migreenipotilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin. Ihmisen immuunisolujen (Treg ja Teff -lymfosyyttien) käyttö kokeissamme antaa meille mahdollisuuden ymmärtää paremmin migreenipatofysiologiaa, jolla on suora soveltaminen ihmisille sekä välttää eläinten testausta ja kärsimystä. Eläinvapaiden asetuksellaan '3RS' -periaatteen mukaisesti haluamme edistää eläinvapaata tutkimusta ja eläinten käytön pelkistämistä reagenssin tuotantoon käyttämällä rekombinanttivasta-aineita virtaussytometriaan ja synteettisiin väliaineen lisäravinteisiin soluviljelmään. Tämä tutkimus johtaa parempaan ymmärtämiseen tulehduksen ja Treg -solujen roolista migreenin patofysiologiassa ja tarjoaa uusia näkökulmia henkilökohtaisten hoitomuotojen kehittämiselle migreenipotilaiden immuunikipuprofiilin mukaan.

Pyrimme osoittamaan, että Treg -tukahduttavat toiminnot muuttuvat migreenissä ja että ADO -reitti on puutteellinen. Treg/Teff Cocultuurin kautta mittaamme Tregien kykyä estää Teffin lisääntymistä ja sytokiinien eritystä ja arvioida Tregien CD39: ään liittyvää hydrolyyttistä aktiivisuutta. Tämä antaa meille mahdollisuuden tutkia Treg -soluja tukahduttavia toimintoja Teff -soluissa naisilla potilailla, joilla on krooninen migreeni ja terveelliset naisten kontrolliosa.