Tutkimus Encorafenibin ja setuksimabin karakterisoimiseksi BRAF V600E -mutanttien metastaattisten kolorektaalisyöpäpotilaiden uudelleenkäsittelykäsittelyn jälkeen aikaisemman hoidon jälkeen BRAF-estäjäpohjaisilla yhdistelmillä (REFISH)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitetun ja päivätyn tietoisen suostumuksen lomakkeen tarjoaminen.
2. Ikä ≥18 vuotta tietoisen suostumuksen aikaan.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu MCRC, joka on metastaattinen.
4. Vahvistetun BRAF V600E -mutaation läsnäolo.
5. Tukikelpoinen vastaanottaa setuksimabia ja encorafenibiä paikallisesti hyväksyttyä etikettiä kasvaimen RAS -tilan suhteen.
6. Potilaita on aikaisemmin hoidettava vähintään kahdella aikaisemmalla metastaattisen sairauden hoito -ohjelmalla ja heillä oli osoitettu etenevä sairaus tai suvaitsemattomuus viimeiseen ohjelmaansa. Aikaisempien standardi kemoterapian on sisällettävä seuraavat aineet: fluoropyrimidiini monoterapiassa tai yhdessä irinotekaanin ja/tai oksaliplatiinin kanssa anti-VEGF: n kanssa tai ilman. Kemoterapian yhdistelmä BRAF-estäjää sisältävän ohjelman kanssa on myös sallittua.
7. Potilaiden on täytynyt saada BRAF-estäjä ja anti-EGFR-yhdistelmät (mukaan lukien, mutta rajoittumatta, MEK- tai ERK-estäjät tai kemoterapia) hoito ≥ 4 kuukauden ajan. Potilailla on oltava täydellinen vaste, osittainen vaste tai vakaa sairaus> 6 kuukautta BRAF-estäjäpohjaisen hoidon aikana.
8. Tutkimuksen ilmoittautumispotilailla tulisi olla vähintään 4 kuukauden välein BRAF -estäjien viimeisen antamisen jälkeen.
9. Elinajanodote> 12 viikkoa tutkijan määrittämänä.
10. Potilaiden on oltava edennyt 6 kuukauden kuluessa viimeisimmästä kemoterapiaohjelmasta> potilaat, jotka saivat adjuvanttia/neoadjuvanttia kemoterapiaa ja joilla oli toistuminen kuuden kuukauden kuluessa adjuvantin/uusadjuvanttikemoterapian valmistumisesta tai advavantti/neoadjuvant -terapialle yhtenä toiminnan varovaisena sairauteen.
11. Mitattavissa oleva sairaus RECIST V1.1: n mukaan.
12. ECOG-suorituskyvyn tila 0-1.

13. Riittävä luuytimen funktio, jolle on ominaista seuraava seulonnassa:

    1. Absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) ≥1,5 x 10^9/l.
    2. Verihiutaleet ≥100 x 10^9/l.
    3. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (verensiirron kanssa tai ilman).

14. Riittävä maksa- ja munuaistoiminto, jolle on ominaista seuraava seulonnassa:

    1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin (ULN) ja <2 mg/dl. HUOMAUTUS: Bilirubiini> 1,5 x ULN on sallittu, jos suora (konjugoitu) ≤1,5 ​​x ULN ja epäsuora (konjugoimaton) bilirubiini on ≤4,25 x uln.

       HUOMAUTUS: Ei-hepaattisesta syystä johtuvat hyperbilirubinemia (esim. Hemolyysi, hematooma), joka on hyperbilirubinemia, voidaan ilmoittautua keskustelun ja sopimuksen jälkeen sponsorin lääketieteellisen näytön kanssa.

    2. Alaniini -aminotransferaasi (ALT) ja/tai aspartaatin aminotransferaasi (AST) ≤2,5 x uln tai ≤5 x uln maksan metastaasien läsnä ollessa.
    3. Riittävä munuaistoiminta, joka on määritelty arvioidulla kreatiniinipuhdistuksella ≥50 ml/min Cockcroft Gault -kaavan mukaan tai 24 tunnin virtsan keräämisellä kreatiniinin puhdistumaa varten, tai paikallisen institutionaalisen standardimenetelmän mukaan.
    4. Proteiini <2+ mittatikun virtsa-analyysissä tai ≤ 1,0 g 24 tunnin virtsan keräämisessä. Kaikille potilaille, joilla on ≥2+ -proteiini mittatikun virtsa-analyysissä lähtötilanteessa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys proteiinille.
    5. Riittävät elektrolyyttit, jotka on määritelty seerumin kalium- ja magnesiumpitoisuuksiksi institutionaalisten normaalien rajojen sisällä.

    HUOMAUTUS: Korvaavakäsittely riittävän elektrolyyttien saavuttamiseksi sallitaan.

15. Riittävä sydämen toiminto, jolle on ominaista seuraava seulonnassa:

    • Keskimääräinen kolmen kappaleen QT -intervalli, joka on korjattu sykeeseen Friderician kaava (QTCF) -arvolla ≤480 ms.

16. Pystyy ottamaan suun lääkkeitä.
17. Erittäin tehokas ehkäisy sekä mies- että naispuolisille henkilöille, jos raskauden riski esiintyy vähintään 2 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkityksestä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito toisella tutkittavalla lääkkeellä tai osallistumisella toiseen tutkintatutkimukseen ilmoittautumisessa tai 30 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista.
2. Potilas ei pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa psykologisen, sosiaalisen (sosiaalisen tuen tai sosiaalisen syrjäytymisen) tai maantieteellisten syiden vuoksi.
3. Potilas on raskaana tai imettävä tai odottaa raskaaista tai isän lapsia tutkimuksen ennustetun keston aikana.
4. Kroonisen haimatulehduksen tunnettu historia.
5. Kasvaimet, joilla on mikrosatelliitin epävakaus tai epäsuhtakorjausvaje, jos he eivät ole saaneet PD1/PDL1-estäjäpohjaista hoitoa, ellei lääketieteellistä vasta-aiheita.
6. Kroonisen tulehduksellisen suolistosairauden tai Crohnin taudin historia, joka vaatii lääketieteellistä interventiota (immunomoduloivia tai immunosuppressiivisia lääkkeitä tai leikkausta) ≤ 12 kuukautta ennen tutkimuksen ilmoittautumista.

7. Heikentynyt sydän- ja verisuonitoiminto tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

   1. Akuutin sydäninfarktin, akuutin sepelvaltimo -oireyhtymän (mukaan lukien epävakaa angina, sepelvaltimoiden ohitussiirteen [CABG], sepelvaltimoiden angioplastian tai stentin) historia ≤ 6 kuukautta ennen tutkimuksen hoidon alkamista.
   2. Oireenmukainen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (ts. Laite 2 tai korkeampi), historiaa tai nykyistä näyttöä kliinisesti merkittävistä sydämen rytmihäiriöistä ja/tai johtavuuden poikkeavuudesta ≤ 6 kuukautta ennen tutkimuksen hoidon aloittamista, eteisvärinää ja paroksysmaalista supraventrikulaarista takykardia.
8. Heikentynyt maksafunktio, joka on määritelty lapsi-Pugh-luokkaan B tai C.
9. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), aktiivisen hepatiitti B -viruksen (HBV) infektion tai aktiivisen hepatiitti C -viruksen (HCV) infektion historia. Potilaat, jotka ovat positiivisia HCV -vasta -aineen suhteen, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV -RNA: lle. Potilaat, joilla on aikaisempi altistuminen HBV: lle, ovat myös kelvollisia tutkimukseen, mikäli ne ovat negatiivisia HBV -DNA: lle.

10. Selkäydinten puristus tai kliinisesti aktiivinen keskushermoston etäpesäkkeet, jotka on määritelty käsittelemättömiksi ja oireellisiksi tai vaativat terapiaa kortikosteroideilla tai kouristuslääkkeillä siihen liittyvien oireiden hallitsemiseksi. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti inaktiiviset aivojen etäpesäkkeet, voidaan sisällyttää tutkimukseen.

    Koehenkilöt, joilla on hoidetut aivojen etäpesäkkeet, jotka eivät ole enää oireenmukaisia ​​ja jotka eivät tarvitse hoitoa kortikosteroideilla tai kouristuslääkkeillä, voidaan sisällyttää tutkimukseen, jos ne ovat toipuneet sädehoidon akuutista myrkyllisestä vaikutuksesta. Vähintään 2 viikkoa on oltava kulunut koko aivojen sädehoidon ja tutkimuksen ilmoittautumisen välillä.

11. Koehenkilöt, joilla on leptomeningeaalinen karsinoomatoosi.
12. Heikentynyt maha -suolikanavan (GI) funktio tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa encorafenibin imeytymistä (esim. Haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymisoireyhtymä, ohutsuolen resektio vähentyneellä suoliston imeytymisellä).
13. Tiedot muista sairauksista tai lääkkeistä, jotka voivat häiritä tutkimuksen hoitoa.
14. Minkä tahansa vasta -aiheen esiintyminen tutkimuslääkkeisiin vastaavissa SMPC: ssä määritellyn mukaisesti.
15. Potilaat, jotka saavuttivat etenemissairauden parhaan vasteensa saavuttaessaan BRAF -estäjää aiemmin.