Um estudo para caracterizar o Encorafenib mais cetuximab como tratamento de rechallenge para pacientes com câncer colorretais de Braf V600E-Mutant Metastatic Após a terapia anterior com combinações baseadas em inibidores do BRAF (REFISH)

Critérios de inclusão:

1. Provisão de formulário de consentimento informado e datado.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
3. MCRC confirmado histologicamente ou citologicamente que é metastático.
4. Presença de mutação BRAF V600E confirmada.
5. Elegível para receber o cetuximab e o Encorafenibe por etiqueta aprovada localmente em relação ao status do tumor Ras.
6. Os pacientes devem ser tratados anteriormente com pelo menos 2 regimes anteriores para doenças metastáticas e demonstraram doença progressiva ou intolerância ao seu último regime. A quimioterapia padrão anterior deve incluir os seguintes agentes: fluoropirimidina na monoterapia ou em combinação com irinotecano e/ou oxaliplatina com ou sem anti-VEGF. Também é permitida uma combinação de quimioterapia com regime contendo inibidor de BRAF.
7. Os pacientes devem ter recebido inibidor de BRAF mais combinações de anti-EGFR (incluindo, entre outros, o tratamento com inibidores de MEK ou ERK ou quimioterapia) por ≥ 4 meses. Os pacientes devem ter tido resposta completa, resposta parcial ou doença estável> 6 meses durante o tratamento baseado em inibidores do BRAF.
8. Os pacientes da inscrição no estudo devem ter pelo menos 4 meses de intervalo, pois a última administração de inibidores do BRAF.
9. Expectativa de vida> 12 semanas, conforme determinado pelo investigador.
10. Os pacientes devem ter progredido durante ou dentro de 6 meses do último regime de quimioterapia> Pacientes que receberam quimioterapia adjuvante/neoadjuvante e tiveram recorrência durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante, é permitida a contagem de terapia adjuvante/neoadjuvante como um regime para doença avançada.
11. Doença mensurável de acordo com o RECIST v1.1.
12. Status de desempenho do ECOG 0-1.

13. Função adequada da medula óssea caracterizada pelo seguinte na triagem:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L.
    2. Plaquetas ≥100 x 10^9/L.
    3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (com ou sem transfusões de sangue).

14. Função hepática e renal adequada caracterizada pelo seguinte na triagem:

    1. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x limite superior de normal (ULN) e <2 mg/dL. Nota: A bilirrubina total> 1,5 x ULN é permitida se direta (conjugada) ≤1,5 ​​x ULN e indireta (não conjugada) bilirrubina é ≤4,25 x uln.

       Nota: Os participantes com hiperbilirrubinemia devido à causa não hepática (por exemplo, hemólise, hematoma) podem ser inscritos após discussão e concordância com o monitor médico do patrocinador.

    2. Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN, ou ≤5 x ULN na presença de metástases hepáticas.
    3. Função renal adequada definida por uma depuração estimada da creatinina ≥50 ml/min de acordo com a fórmula de Galcroft Gault ou por coleta de urina de 24 horas para a depuração da creatinina, ou de acordo com o método padrão institucional local.
    4. Proteína <2+ na urina da vareta de urina ou ≤ 1,0 g em uma coleta de urina de 24 horas. Todos os pacientes com proteína ≥2+ na urina da vareta de urina na linha de base devem passar por uma coleta de urina de 24 horas para proteína.
    5. Eletrólitos adequados, definidos como níveis séricos de potássio e magnésio dentro dos limites normais institucionais.

    Nota: O tratamento de substituição para obter eletrólitos adequados será permitido.

15. Função cardíaca adequada caracterizada pelo seguinte na triagem:

    • Intervalo QT triplicado médio corrigido para freqüência cardíaca usando o valor da fórmula de Fridericia (QTCF) ≤480 ms.

16. Capaz de tomar medicamentos orais.
17. Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino se o risco de concepção existir durante e pelo menos até 2 meses após o último medicamento de estudo.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento com outro medicamento investigacional ou participação em outro estudo de investigação nas matrículas ou dentro de 30 dias antes da inscrição.
2. O paciente incapaz de cumprir o protocolo do estudo devido a razões psicológicas, sociais (falta de apoio social ou exclusão social) ou geográficas.
3. O paciente está grávida ou amamentando ou espera conceber ou filhos fadra na duração projetada do estudo.
4. História conhecida de pancreatite crônica.
5. Tumores com instabilidade de microssatélites ou deficiência de reparo de incompatibilidade se não tiveram um tratamento baseado em inibidores de PD1/PDL1, a menos que a contra-indicação médica.
6. História da doença inflamatória crônica intestinal ou da doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomodulatórios ou imunossupressores ou cirurgia) ≤ 12 meses antes da inscrição no estudo.

7. Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. História do infarto agudo do miocárdio, síndromes coronárias agudas (incluindo angina instável, enxerto de desvio da artéria coronariana [CABG], angioplastia coronariana ou stent) ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
   2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (isto é, grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade da condução ≤ 6 meses antes do início do tratamento do estudo, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística.
8. Função hepática prejudicada, definida como Child-Pugh Classe B ou C.
9. História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa do vírus da hepatite B (HBV) ou infecção ativa do vírus da hepatite C (HCV). Os pacientes positivos para o anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o RNA do HCV. Pacientes com exposição passada ao HBV também são elegíveis para o estudo, desde que sejam negativos para o DNA do HBV.

10. Possui compressão da medula espinhal ou metástases do sistema nervoso central clinicamente ativo, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou exigindo terapia com corticosteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Os indivíduos com metástases cerebrais clinicamente inativos podem ser incluídos no estudo.

    Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não precisam de tratamento com corticosteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo se tiveram se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Um mínimo de 2 semanas deve ter decorrido entre o final da radioterapia cerebral inteira e a inscrição no estudo.

11. Indivíduos com carcinomatose leptomeníngea.
12. Função gastrointestinal (GI) prejudicada que pode alterar significativamente a absorção de Encorafenibe (por exemplo, doenças ulcerativas, vômito não controlado, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com absorção intestinal diminuída).
13. Conhecimento de qualquer outra doença ou medicação que possa interferir no tratamento do estudo.
14. Presença de qualquer contra -indicação em relação aos medicamentos do estudo, conforme especificado nos SMPCs correspondentes.
15. Os pacientes que alcançaram a doença de progressão como melhor resposta ao receber inibidores do BRAF anteriormente.