En studie for å karakterisere encorafenib pluss cetuximab som omskalling av BRAF V600E-mutant metastatiske kolorektale kreftpasienter etter tidligere terapi med BRAF-hemmerebaserte kombinasjoner (REFISH)

Inkluderingskriterier:

1. BEHANDLING AV Signert og datert informert samtykkeskjema.
2. Alder ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet MCRC som er metastatisk.
4. Tilstedeværelse av bekreftet BRAF V600E -mutasjon.
5. Kvalifisert til å motta Cetuximab og Encorafenib per lokalt godkjent etikett med hensyn til Tumor Ras -status.
6. Pasienter må tidligere behandles med minst 2 tidligere regimer for metastatisk sykdom og hadde vist progressiv sykdom eller intoleranse mot deres siste regime. Tidligere standard cellegift må omfatte følgende midler: fluoropyrimidin i monoterapi eller i kombinasjon med irinotecan og/eller oksaliplatin med eller uten anti-VEGF. Kombinasjon av cellegift med BRAF-hemmerholdig regime er også tillatt.
7. Pasienter må ha fått BRAF-hemmer pluss anti-EGFR-kombinasjoner (inkludert, men ikke begrenset til MEK- eller ERK-hemmere eller cellegift) behandling i ≥ 4 måneder. Pasientene må ha hatt fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom> 6 måneder under BRAF-hemmerbasert behandling.
8. Pasienter ved studiepåmelding bør ha minst 4 måneders intervall siden den siste administrasjonen av BRAF -hemmere.
9. Forventet levealder> 12 uker, som bestemt av etterforskeren.
10. Pasientene må ha kommet fremover i løpet av eller innen 6 måneder etter det siste cellegiftregimet> pasienter som fikk adjuvans/neoadjuvant cellegift og hadde tilbakefall i løpet av eller innen 6 måneder etter fullføring av adjuvans/neoadjuvant cellegift som en regulerende sykdom.
11. Målbar sykdom i henhold til RECIST V1.1.
12. ECOG Performance Status 0-1.

13. Tilstrekkelig benmargsfunksjon preget av følgende ved screening:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 10^9/l.
    2. Blodplater ≥100 x 10^9/l.
    3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (med eller uten blodoverføringer).

14. Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon preget av følgende ved screening:

    1. Serum totalt bilirubin ≤1,5 ​​x øvre grense for normal (ULN) og <2 mg/dl. Merk: Totalt bilirubin> 1,5 x ULN er tillatt hvis direkte (konjugert) ≤1,5 ​​x ULN og indirekte (ukonjugert) bilirubin er ≤4,25 x ULN.

       MERKNAD: Deltakere med hyperbilirubinemi på grunn av ikke-hepatisk årsak (f.eks. Hemolyse, hematom) kan bli registrert etter diskusjon og avtale med Sponsor Medical Monitor.

    2. Alanin aminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN, eller ≤5 x ULN i nærvær av levermetastaser.
    3. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av en estimert kreatininklarering ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft Gault-formelen eller ved 24-timers urininnsamling for kreatinin-clearance, eller i henhold til lokal institusjonell standardmetode.
    4. Protein <2+ på urinalyse eller ≤ 1,0 g i en 24-timers urinsamling. Alle pasienter med ≥2+ protein på urinalyse ved peilepinne ved baseline må gjennomgå en 24-timers urininnsamling for protein.
    5. Tilstrekkelige elektrolytter, definert som serumkalium og magnesiumnivåer innenfor institusjonelle normale grenser.

    Merk: Erstatningsbehandling for å oppnå tilstrekkelige elektrolytter vil være tillatt.

15. Tilstrekkelig hjertefunksjon preget av følgende ved screening:

    • Gjennomsnittlig triplikat QT -intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTCF) verdi ≤480 msek.

16. I stand til å ta orale medisiner.
17. Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner hvis risikoen for unnfangelse eksisterer i løpet av og i det minste opptil 2 måneder etter den siste studiemedisinen.

Eksklusjonskriterier:

1. Behandling med et annet undersøkelsesmedisin eller deltakelse i en annen undersøkelsesstudie ved påmelding eller innen 30 dager før påmelding.
2. Pasient som ikke er i stand til å overholde studieprotokollen på grunn av psykologisk, sosial (mangel på sosial støtte eller sosial eksklusjon) eller geografiske årsaker.
3. Pasienten er gravid eller amming eller forventer å bli gravid eller far barn innenfor den anslåtte varigheten av studien.
4. Kjent historie med kronisk pankreatitt.
5. Svulster med mikrosatellitt ustabilitet eller feilpasningsreparasjonsmangel hvis de ikke har mottatt en PD1/PDL1-hemmerbasert behandling, med mindre medisinsk kontraindikasjon.
6. Historie med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) ≤ 12 måneder før påmeldingen i studien.

7. Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noe av følgende:

   1. Historie med akutt hjerteinfarkt, akutte koronarsyndromer (inkludert ustabil angina, koronar arterie bypass -transplantat [CABG], koronar angioplastikk eller stenting) ≤ 6 måneder før studiebehandlingen.
   2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (dvs. grad 2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik ≤ 6 måneder før studiebehandlingen, bortsett fra atriefibrillering og paroksysmal supraventrikulær takykardi.
8. Nedsatt leverfunksjon, definert som barn-Pugh klasse B eller C.
9. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), aktivt hepatitt B -virus (HBV) infeksjon eller aktiv hepatitt C -virus (HCV) infeksjon. Pasienter som er positive for HCV -antistoff er bare kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA. Pasienter med tidligere eksponering for HBV er også kvalifisert for studien forutsatt at de er negative for HBV DNA.

10. Har ryggmargskomprimering eller klinisk aktivt sentralnervesystemmetastaser, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller krever terapi med kortikosteroider eller krampestillende midler for å kontrollere tilknyttede symptomer. Personer med klinisk inaktive hjernemetastaser kan være inkludert i studien.

    Personer med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan bli inkludert i studien hvis de har kommet seg fra den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Minimum 2 uker må ha gått mellom enden av strålebehandling av hele hjernen og påmeldingen i studien.

11. Personer med leptomeningeal karsinomatose.
12. Nedsatt gastrointestinal (GI) -funksjon eller sykdom som kan endre absorpsjonen av encorafenib betydelig (f.eks. Ulcerative sykdommer, ukontrollert oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tarmreseksjon med redusert tarmabsorpsjon).
13. Kunnskap om annen sykdom eller medisiner som kan forstyrre studiebehandlingen.
14. Tilstedeværelse av enhver kontraindikasjon med hensyn til studiemedisinene som spesifisert i de tilsvarende SMPC -ene.
15. Pasienter som oppnådde progresjonssykdom som best respons mens de mottok BRAF -hemmer tidligere.