Un estudio para caracterizar encorafenib más cetuximab como tratamiento de reconstrucción para pacientes con cáncer metastásico con mutantes BRAF V600E después de una terapia previa con combinaciones basadas en inhibidores de BRAF (REFISH)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de formulario de consentimiento informado firmado y fechado.
2. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado.
3. MCRC confirmado histológicamente o citológicamente que es metastásico.
4. Presencia de mutación BRAF V600E confirmada.
5. Elegible para recibir cetuximab y encorafenib por etiqueta aprobada localmente con respecto al estado de tumores Ras.
6. Los pacientes deben ser tratados previamente con al menos 2 regímenes anteriores para la enfermedad metastásica y habían demostrado enfermedad progresiva o intolerancia a su último régimen. La quimioterapia estándar previa debe incluir los siguientes agentes: fluoropirimidina en monoterapia o en combinación con irinotecán y/o oxaliplatino con o sin anti-VEGF. También se permite la combinación de quimioterapia con un régimen que contiene inhibidor BRAF.
7. Los pacientes deben haber recibido inhibidor BRAF más combinaciones anti-EGFR (incluidas, entre otras, inhibidores de MEK o ERK o quimioterapia) durante ≥ 4 meses. Los pacientes deben haber tenido respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable> 6 meses durante el tratamiento basado en el inhibidor de BRAF.
8. Los pacientes en la inscripción del estudio deben tener al menos 4 meses de intervalo desde la última administración de inhibidores de BRAF.
9. Esperanza de vida> 12 semanas, según lo determinado por el investigador.
10. Los pacientes deben haber progresado durante o dentro de los 6 meses posteriores al último régimen de quimioterapia> Los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante/neoadyuvante y tuvieron recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante están permitidos para contar la terapia adyuvante/neoadjuvante como un régimen de enfermedad avanzada.
11. Enfermedad medible de acuerdo con Recist V1.1.
12. Estado de rendimiento de ECOG 0-1.

13. Función adecuada de médula ósea caracterizada por lo siguiente en la detección:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 x 10^9/L.
    2. Plaquetas ≥100 x 10^9/L.
    3. Hemoglobina ≥9.0 g/dL (con o sin transfusiones de sangre).

14. Función hepática y renal adecuada caracterizada por lo siguiente en la detección:

    1. Bilirrubina total sérica ≤1.5 x límite superior de normalidad (ULN) y <2 mg/dL. Nota: Se permite la bilirrubina total> 1.5 x Uln si es directa (conjugada) ≤1.5 x Uln e indirecta (sin conjugarse) La bilirrubina es ≤4.25 x Uln.

       Nota: Los participantes con hiperbilirrubinemia debido a la causa no hepática (por ejemplo, hemólisis, hematoma) pueden inscribirse después de la discusión y el acuerdo con el monitor médico del patrocinador.

    2. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 x Uln, o ≤5 x Uln en presencia de metástasis hepáticas.
    3. Función renal adecuada definida por una autorización de creatinina estimada ≥50 ml/min de acuerdo con la fórmula Cockcroft Gault o por la recolección de orina de 24 horas para la autorización de creatinina, o de acuerdo con el método estándar institucional local.
    4. Proteína <2+ en análisis de orina de la varilla de medición o ≤ 1.0 g en una recolección de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥2+ proteína en el análisis de orina de la varilla de mediana al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para proteínas.
    5. Los electrolitos adecuados, definidos como niveles séricos de potasio y magnesio dentro de los límites normales institucionales.

    Nota: Se permitirá un tratamiento de reemplazo para lograr electrolitos adecuados.

15. Función cardíaca adecuada caracterizada por lo siguiente en la detección:

    • Intervalo QT triplicado medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando el valor de la fórmula de Fridericia (QTCF) ≤480 ms.

16. Capaz de tomar medicamentos orales.
17. Anticoncepción altamente efectiva para sujetos masculinos y femeninos si el riesgo de concepción existe durante y al menos hasta 2 meses después del último medicamento de estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento con otro medicamento en investigación o participación en otro estudio de investigación en la inscripción o dentro de los 30 días previos a la inscripción.
2. El paciente no puede cumplir con el protocolo de estudio debido al psicológico, social (falta de apoyo social o exclusión social) o razones geográficas.
3. El paciente está embarazada o amamantando o esperando concebir o padre de los niños dentro de la duración proyectada del estudio.
4. Historia conocida de pancreatitis crónica.
5. Tumores con inestabilidad de microsatélites o deficiencia de reparación de desajuste si no han recibido un tratamiento basado en el inhibidor PD1/PDL1, a menos que la contraindicación médica.
6. Historia de enfermedad inflamatoria inflamatoria crónica o enfermedad de Crohn que requiere intervención médica (medicamentos o cirugía inmunomoduladores o inmunosupresoras) ≤ 12 meses antes de la inscripción en el estudio.

7. Función cardiovascular deteriorada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluida cualquiera de los siguientes:

   1. Historia de infarto agudo de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o stent) ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
   2. La insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (es decir, el grado 2 o superior), la historia o la evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anormalidad de conducción ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, excepto la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística.
8. La función hepática deteriorada, definida como la clase B o C.
9. Historia conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa del virus de la hepatitis B (VHB) o la infección del virus de la hepatitis C activa (VHC). Los pacientes positivos para el anticuerpo de VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los pacientes con exposición pasada al VHB también son elegibles para el estudio siempre que sean negativos para el ADN del VHB.

10. Tiene compresión de la médula espinal o metástasis clínicamente activas del sistema nervioso central, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requiere terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas pueden incluirse en el estudio.

    Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia del cerebro entero y la inscripción en el estudio.

11. Sujetos con carcinomatosis leptomeníngea.
12. La función o la enfermedad gastrointestinal deteriorada que puede alterar significativamente la absorción de encorafenib (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos no controlados, síndrome de malabsorción, resección intestinal pequeña con absorción intestinal disminuida).
13. Conocimiento de cualquier otra enfermedad o medicamento que pueda interferir con el tratamiento del estudio.
14. Presencia de cualquier contraindicación con respecto a los medicamentos del estudio como se especifica en los SMPC correspondientes.
15. Los pacientes que lograron la enfermedad de progresión como la mejor respuesta al recibir el inhibidor de BRAF anteriormente.