Studie, která charakterizuje endorafenib plus cetuximab jako rechallenge léčbu pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem BRAF V600E po předchozí terapii kombinací inhibitorů BRAF (REFISH)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytování podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu.
2. Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený MCRC, který je metastatický.
4. Přítomnost potvrzené mutace BRAF V600E.
5. Způsobilé k přijímání cetuximabu a endorafenibu na lokálně schválené štítek s ohledem na stav nádoru RAS.
6. Pacienti musí být dříve léčeni nejméně 2 předchozími režimy na metastatické onemocnění a prokázali progresivní onemocnění nebo intoleranci k jejich poslednímu režimu. Předchozí standardní chemoterapie musí zahrnovat následující činidla: fluoropyrimidin v monoterapii nebo v kombinaci s irinotekanem a/nebo oxaliplatinou s nebo bez anti-VEGF. Rovněž je povolena kombinace chemoterapie s režimem obsahujícím inhibitor BRAF.
7. Pacienti museli dostávat inhibitor BRAF plus anti-EGFR kombinace (včetně, ale nejen na inhibitory MEK nebo ERK nebo chemoterapii) po dobu ≥ 4 měsíce. Pacienti museli mít úplnou odpověď, částečnou odpověď nebo stabilní onemocnění> 6 měsíců během léčby inhibitoru BRAF.
8. Pacienti při zápisu do studie by měli mít od posledního podání inhibitorů BRAF nejméně 4 měsíce.
9. Průměrná délka života> 12 týdnů, jak je stanoveno vyšetřovatelem.
10. Pacienti museli postupovat během nebo do 6 měsíců od posledního režimu chemoterapie> Pacienti, kteří dostávali adjuvans/neoadjuvantní chemoterapii a měli recidivu během nebo do 6 měsíců od dokončení adjuvans/neoadjuvantní chemoterapie, aby se spočítali adjuvans/neoadjuvantní terapii jako režim pro pokročilé onemocnění.
11. Měřitelné onemocnění podle RECIST V1.1.
12. Stav výkonu ECOG 0-1.

13. Přiměřená funkce kostní dřeně charakterizovaná následujícím při screeningu:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10^9/l.
    2. Destičky ≥ 100 x 10^9/l.
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (s nebo bez krevních transfuzí).

14. Přiměřená jaterní a renální funkce charakterizovaná následujícím při screeningu:

    1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN) a <2 mg/dl. Poznámka: Celkový bilirubin> 1,5 x ULN je povolen, pokud je přímý (konjugovaný) ≤ 1,5 x ULN a nepřímý (nekonjugovaný) bilirubin ≤ 4,25 x ULN.

       Poznámka: Účastníci s hyperbilirubinémií kvůli nehepatické příčině (např. Hemolýze, hematom) mohou být zapsáni po diskusi a dohodě se sponzorovým lékařským monitorem.

    2. Alanin aminotransferáza (ALT) a/nebo aspartát aminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x uln nebo ≤5 x uln v přítomnosti metastáz jater.
    3. Přiměřená funkce ledvin definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle vzorce Cockcroft Gault nebo 24hodinovým sběrem moči pro clearance kreatininu nebo podle místní institucionální standardní metody.
    4. Protein <2+ na analýze moči nebo ≤ 1,0 g ve 24hodinovém sběru moči. Všichni pacienti s ≥2+ proteinem na analýze moči na začátku studie musí podstoupit 24hodinový sběr moči pro protein.
    5. Přiměřené elektrolyty, definované jako hladiny draslíku a hořčíku v séru v rámci institucionálních normálních limitů.

    Poznámka: Výměna ošetření pro dosažení adekvátních elektrolytů bude povoleno.

15. Přiměřená srdeční funkce charakterizovaná následujícím při screeningu:

    • Průměrný trojitý interval QT korigoval pro srdeční frekvenci pomocí hodnoty Fridericia's Formula (QTCF) ≤ 480 ms.

16. Schopen užívat perorální léky.
17. Vysoce účinná antikoncepce pro mužské i ženské subjekty, pokud existuje riziko početí během a nejméně až 2 měsíce po poslední studijní léky.

Kritéria pro vyloučení:

1. Léčba dalším vyšetřovacím lékem nebo účastí na jiné vyšetřovací studii při zápisu nebo do 30 dnů před zápisem.
2. Pacient nedokáže dodržovat protokol studie v důsledku psychologického, sociálního (nedostatek sociální podpory nebo sociálního vyloučení) nebo geografických důvodů.
3. Pacient je těhotná nebo kojení nebo očekává, že během předpokládaného trvání studie otěhotní děti nebo otce.
4. Známá historie chronické pankreatitidy.
5. Nádory s nestabilitou mikrosatelitu nebo nedostatkem opravy neshod, pokud nedostaly léčbu na bázi inhibitoru PD1/PDL1, pokud není lékařská kontraindikace.
6. Historie chronického zánětlivého střevního onemocnění nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) ≤ 12 měsíců před zápisem do studie.

7. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně kterékoli z následujících:

   1. Historie akutního infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy, bypassu koronární tepny [CABG], koronární angioplastiky nebo stentování) ≤ 6 měsíců před zahájením studijního ošetření.
   2. Symptomatické městnavé srdeční selhání (tj. Stupeň 2 nebo vyšší), historie nebo současný důkaz klinicky významné srdeční arytmie a/nebo abnormality vedení ≤ 6 měsíců před zahájením studijního léčby, s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie.
8. Zhoršená jaterní funkce, definována jako třída B nebo C.
9. Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekce viru hepatitidy B (HBV) nebo aktivní infekce viru hepatitidy C (HCV). Pacienti pozitivní na protilátku HCV jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je polymerázová řetězová reakce negativní pro HCV RNA. Pacienti s minulostí expozicí HBV jsou také způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou negativní pro HBV DNA.

10. Má kompresi míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému, definované jako neošetřené a symptomatické nebo vyžaduje terapii kortikosteroidy nebo antikonvulzivy pro kontrolu souvisejících příznaků. Do studie mohou být zahrnuty subjekty s klinicky neaktivními mozkovými metastázami.

    Subjekty s ošetřenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a které nevyžadují žádnou léčbu kortikosteroidů nebo antikonvulzivami, mohou být zahrnuty do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi koncem radioterapie celého mozku a zápisem do studie musí uplynout minimálně 2 týdny.

11. Subjekty s leptomeningální karcinomatózou.
12. Zhoršená funkce gastrointestinálního (GI) nebo onemocnění, která může významně změnit absorpci endorafenibu (např. Ulcerativní onemocnění, nekontrolované zvracení, syndrom malabsorpce, resekce tenkého střeva se sníženou absorpcí střeva).
13. Znalost jakéhokoli jiného onemocnění nebo léků, které mohou narušit studijní léčbu.
14. Přítomnost jakékoli kontraindikace s ohledem na studijní léčiva, jak je uvedeno v odpovídajících SMPC.
15. Pacienti, kteří dosáhli progresivní choroby jako nejlepší reakci při přijetí inhibitoru BRAF dříve.