Een studie om encorafenib plus cetuximab te karakteriseren als herladenbehandeling voor BRAF V600E-Mutant metastatische colorectale kankerpatiënten na eerdere therapie met op BRAF remmers gebaseerde combinaties (REFISH)

Inclusiecriteria:

1. Bepaling van ondertekend en gedateerd geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde MCRC die metastatisch is.
4. Aanwezigheid van bevestigde BRAF V600E -mutatie.
5. In aanmerking komen voor cetuximab en encorafenib per lokaal goedgekeurd label met betrekking tot de tumor RAS -status.
6. Patiënten moeten eerder worden behandeld met ten minste 2 eerdere regimes voor metastatische ziekte en hadden progressieve ziekte of intolerantie voor hun laatste regime aangetoond. Eerdere standaard chemotherapie moet de volgende middelen omvatten: fluoropyrimidine in monotherapie of in combinatie met irinotecan en/of oxaliplatine met of zonder anti-VEGF. Combinatie van chemotherapie met BRAF-remmer-bevattend regime is ook toegestaan.
7. Patiënten moeten BRAF-remmer plus anti-EGFR-combinaties hebben ontvangen (inclusief maar niet beperkt tot MEK- of ERK-remmers of chemotherapie) behandeling gedurende ≥ 4 maanden. Patiënten moeten volledige respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte> 6 maanden hebben gehad tijdens de behandeling op basis van BRAF-remmer.
8. Patiënten bij onderzoeksinschrijving moeten ten minste 4 maanden interval hebben sinds de laatste toediening van BRAF -remmers.
9. Levensverwachting> 12 weken, zoals bepaald door de onderzoeker.
10. Patiënten moeten zijn gevorderd tijdens of binnen 6 maanden na het laatste chemotherapie -regime> Patiënten die adjuvans/neoadjuvante chemotherapie hebben ontvangen en herhaling hadden tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante/neoadjuvante chemotherapie, mogen de adjuvante/neoadjuvante therapie tellen als een regime voor gevorderde ziekte.
11. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.
12. ECOG-prestatiestatus 0-1.

13. Adequate beenmergfunctie gekenmerkt door het volgende bij screening:

    1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 x 10^9/l.
    2. Bloedplaatjes ≥100 x 10^9/l.
    3. Hemoglobine ≥9,0 g/dl (met of zonder bloedtransfusies).

14. Adequate lever- en nierfunctie gekenmerkt door het volgende bij screening:

    1. Serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) en <2 mg/dl. OPMERKING: Totaal bilirubine> 1,5 x uln is toegestaan ​​als direct (geconjugeerd) ≤1,5 ​​x uln en indirect (niet -verwikkelde) bilirubine ≤4,25 x uln is.

       OPMERKING: Deelnemers met hyperbilirubinemie als gevolg van niet-hepatische oorzaak (bijv. Hemolyse, hematoom) kunnen worden ingeschreven na discussie en overeenstemming met de sponsor medische monitor.

    2. Alanine aminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 x uln, of ≤5 x uln in aanwezigheid van levermetastasen.
    3. Adequate nierfunctie gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring ≥50 ml/min volgens de Cockcroft Gault-formule of door 24-uurs urine-verzameling voor creatininegang, of volgens de lokale institutionele standaardmethode.
    4. Eiwit <2+ op peilstok urineonderzoek of ≤ 1,0 g in een 24-uurs urinecollectie. Alle patiënten met ≥2+ eiwit op dipstick urineonderzoek bij aanvang moeten een 24-uurs urine-verzameling voor eiwitten ondergaan.
    5. Adequate elektrolyten, gedefinieerd als serumkalium- en magnesiumspiegels binnen institutionele normale limieten.

    Opmerking: vervangende behandeling om voldoende elektrolyten te bereiken, is toegestaan.

15. Adequate cardiale functie gekenmerkt door het volgende bij screening:

    • Gemiddeld drievoudige QT -interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule (QTCF) waarde van Fridericia ≤480 msec.

16. In staat om orale medicijnen te gebruiken.
17. Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen als het risico op conceptie bestaat tijdens en ten minste tot 2 maanden na de laatste studiemedicatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een ander onderzoeksonderzoek bij de inschrijving of binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving.
2. Patiënt kan niet voldoen aan het studieprotocol vanwege psychologische, sociale (gebrek aan sociale ondersteuning of sociale uitsluiting) of geografische redenen.
3. Patiënt is zwanger of borstvoeding geven of verwachten zwanger te worden of vaders kinderen binnen de geprojecteerde duur van het onderzoek.
4. Bekende geschiedenis van chronische pancreatitis.
5. Tumoren met microsatellietinstabiliteit of mismatch-hersteltekort als ze geen PD1/PDL1-remmer-gebaseerde behandeling hebben ontvangen, tenzij medische contra-indicatie.
6. Geschiedenis van chronische inflammatoire darmaandoeningen of de ziekte van Crohn die medische interventie vereist (immunomodulerende of immunosuppressieve medicijnen of chirurgie) ≤ 12 maanden vóór de inschrijving in het onderzoek.

7. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief een van de volgende:

   1. Geschiedenis van acuut myocardinfarct, acute coronaire syndromen (inclusief onstabiele angina, bypass -transplantaat van de kransslagader [CABG], coronaire angioplastiek of stenting) ≤ 6 maanden voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.
   2. Symptomatisch congestief hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), geschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartartmie en/of geleidingsafwijking ≤ 6 maanden voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling, behalve atriale fibrillatie en paroxismale supraventriculaire tachycardie.
8. Verminderde leverfunctie, gedefinieerd als Child-Pugh Klasse B of C.
9. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B -virus (HBV) infectie of actieve hepatitis C -virus (HCV) infectie. Patiënten die positief zijn voor HCV -antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie negatief is voor HCV -RNA. Patiënten met blootstelling aan HBV in het verleden komen ook in aanmerking voor de studie op voorwaarde dat ze negatief zijn voor HBV -DNA.

10. Heeft compressie van het ruggenmerg of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of vereist therapie met corticosteroïden of anticonvulsiva om bijbehorende symptomen te beheersen. Proefpersonen met klinisch inactieve hersenmetastasen kunnen in het onderzoek worden opgenomen.

    Patiënten met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva vereisen, kunnen in de studie worden opgenomen als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van radiotherapie. Minimaal 2 weken moeten zijn verstreken tussen het einde van de radiotherapie van hele hersenen en de inschrijving in het onderzoek.

11. Onderwerpen met leptomeningeale carcinomatose.
12. Verminderde gastro -intestinale (GI) functie of ziekte die de absorptie van encorafenib aanzienlijk kan veranderen (bijvoorbeeld ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptie -syndroom, dunne darmresectie met verminderde darmabsorptie).
13. Kennis van andere ziekte of medicatie die de studiebehandeling kan verstoren.
14. Aanwezigheid van enige contra -indicatie met betrekking tot de onderzoeksgeneesmiddelen zoals gespecificeerd in de overeenkomstige SMPC's.
15. Patiënten die progressieziekte als beste respons bereikten en tegelijkertijd BRAF -remmer ontvingen.