Uno studio per caratterizzare Encorafenib più cetuximab come trattamento di richallenge per i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico mutante BRAF V600E dopo una precedente terapia con combinazioni a base di inibitori BRAF (REFISH)

Criteri di inclusione:

1. Fornitura del modulo di consenso informato firmato e datato.
2. Età ≥18 anni al momento del consenso informato.
3. MCRC istologicamente o citologicamente confermato che è metastatico.
4. Presenza di mutazione BRAF V600E confermata.
5. Idoneo a ricevere cetuximab e encorafenib per etichetta approvata localmente per quanto riguarda lo stato di RAS tumorale.
6. I pazienti devono essere precedentemente trattati con almeno 2 regimi precedenti per la malattia metastatica e avevano dimostrato la malattia progressiva o l'intolleranza al loro ultimo regime. La precedente chemioterapia standard deve includere i seguenti agenti: fluoropirimidina in monoterapia o in combinazione con irinotecan e/o oxaliplatino con o senza anti-VEGF. È anche consentita la combinazione di chemioterapia con regime contenente inibitori BRAF.
7. I pazienti devono aver ricevuto inibitori BRAF più combinazioni anti-EGFR (inclusi ma non limitati al trattamento con inibitori MEK o ERK o chemioterapia) per ≥ 4 mesi. I pazienti devono aver avuto una risposta completa, una risposta parziale o una malattia stabile> 6 mesi durante il trattamento a base di inibitori BRAF.
8. I pazienti durante l'arruolamento dello studio dovrebbero avere almeno 4 mesi di intervalli dall'ultima somministrazione di inibitori BRAF.
9. Aspettativa di vita> 12 settimane, come determinato dall'investigatore.
10. I pazienti devono aver progredito durante o entro 6 mesi dall'ultimo regime di chemioterapia> I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante/neoadiuvante e hanno avuto recidiva durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante sono autorizzati a contare la terapia adiuvante/neoadiuvante come un regime per la malattia avanzata.
11. Malattia misurabile secondo RECIST V1.1.
12. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.

13. Funzione di midollo osseo adeguato caratterizzata da quanto segue allo screening:

    1. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥1,5 x 10^9/L.
    2. Piastrine ≥100 x 10^9/l.
    3. Emoglobina ≥9,0 g/dL (con o senza trasfusioni di sangue).

14. Adeguata funzione epatica e renale caratterizzata da quanto segue allo screening:

    1. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x limite superiore di normale (Uln) e <2 mg/dl. Nota: la bilirubina totale> 1,5 x ULN è consentita se diretta (coniugata) ≤1,5 ​​x Uln e la bilirubina indiretta (non coniugata) è ≤4,25 x Uln.

       Nota: i partecipanti con iperbilirubinemia dovuti a causa non epatica (ad es. Emolisi, ematoma) possono essere iscritti a seguito di discussione e accordo con lo sponsor Medical Monitor.

    2. Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x Uln o ≤5 x Uln in presenza di metastasi epatiche.
    3. Adeguata funzione renale definita da una clearance di creatinina stimata ≥50 ml/min in base alla formula Cockcroft Gault o dalla raccolta di urine 24 ore su 24 per la clearance della creatinina o secondo il metodo standard istituzionale locale.
    4. Proteina <2+ sull'analisi delle urine dell'astina o ≤ 1,0 g in una raccolta di urine di 24 ore. Tutti i pazienti con proteina ≥2+ sull'analisi delle urine dell'astina al basale devono sottoporsi a una raccolta di urine di 24 ore per la proteina.
    5. Elettroliti adeguati, definiti come livelli sierici di potassio e magnesio entro limiti normali istituzionali.

    Nota: sarà consentito un trattamento di sostituzione per ottenere elettroliti adeguati.

15. Adeguata funzione cardiaca caratterizzata da quanto segue allo screening:

    • Intervallo QT triplicato medio corretto per la frequenza cardiaca usando il valore della formula di Fridericia (QTCF) ≤480 msec.

16. In grado di assumere farmaci orali.
17. Contraccezione altamente efficace per soggetti sia maschili che femminili se il rischio di concepimento esiste durante e almeno fino a 2 mesi dopo l'ultimo farmaco di studio.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con un altro farmaco investigativo o partecipazione a un altro studio investigativo all'iscrizione o entro 30 giorni prima dell'iscrizione.
2. Il paziente incapace di rispettare il protocollo di studio a causa di ragioni psicologiche, sociali (mancanza di supporto sociale o esclusione sociale) o geografiche.
3. Il paziente è incinta o allatta al seno o si aspetta di concepire o fare padroni di casa nella durata prevista dello studio.
4. Storia conosciuta di pancreatite cronica.
5. Tumori con instabilità di microsatellite o carenza di riparazione della mancata corrispondenza se non hanno ricevuto un trattamento basato su inibitori PD1/PDL1, a meno che non si controlcano la controindicazione medica.
6. Storia della malattia infiammatoria cronica intestinale o della malattia di Crohn che richiede un intervento medico (farmaci immunomodulanti o immunosoppressivi o chirurgia) ≤ 12 mesi prima dell'iscrizione allo studio.

7. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, compresa una delle seguenti:

   1. Storia di infarto miocardico acuto, sindromi coronarie acute (tra cui angina instabile, innesto di bypass dell'arteria coronarica [CABG], angioplastica coronarica o stenting) ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio.
   2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (cioè grado 2 o superiore), storia o attuale evidenza di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalia di conduzione ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio, ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia supraventricolare parossistica.
8. Funzione epatica compromessa, definita come Child-Pugh Classe B o C.
9. Storia nota dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da virus dell'epatite C attiva (HCV). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono ammissibili solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I pazienti con esposizione passata all'HBV possono anche ammissibili allo studio a condizione che siano negativi per il DNA dell'HBV.

10. Ha una compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche, o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsiranti per controllare i sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive possono essere inclusi nello studio.

    I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non richiedono alcun trattamento con corticosteroidi o anticonvulsiranti possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorsi almeno 2 settimane tra la fine della radio cerebrale intera e l'iscrizione allo studio.

11. Soggetti con carcinomatosi leptomeningea.
12. Funzione gastrointestinale (GI) compromessa o malattia che può alterare significativamente l'assorbimento di Encorafenib (ad es. Malattie ulcerose, vomito non controllato, sindrome da malassorbimento, resezione intestinale con una riduzione dell'assorbimento intestinale).
13. Conoscenza di qualsiasi altra malattia o farmaci che possono interferire con il trattamento dello studio.
14. Presenza di qualsiasi controindicazione per quanto riguarda i farmaci di studio come specificato negli SMPC corrispondenti.
15. I pazienti che hanno raggiunto la malattia di progressione come migliore risposta durante la ricezione di inibitori BRAF in precedenza.