Исследование, охарактеризованное энкорафениб плюс цетуксимаб как лечение переоценка для пациентов с метастатическим колоректальным раком BRAF V600E-мутанта после предыдущей терапии с помощью комбинаций на основе ингибиторов BRAF (REFISH)

Критерии включения:

1. Предоставление подписанной и датированной формы информированного согласия.
2. Возраст ≥18 лет на момент информированного согласия.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный MCRC, который является метастатическим.
4. Присутствие подтвержденной мутации BRAF V600E.
5. Право для получения Cetuximab и Encorafenib на локально одобренную этикетку в отношении статуса опухоли Ras.
6. Пациенты должны ранее лечиться по меньшей мере 2 предыдущими схемами метастатических заболеваний и продемонстрировали прогрессирующее заболевание или непереносимость к их последней схеме. Предварительная стандартная химиотерапия должна включать следующие агенты: фторпиримидин в монотерапии или в сочетании с иринотеканом и/или оксалиплатином с анти-VEGF или без него. Также разрешено комбинация химиотерапии с режимом ингибитора BRAF.
7. Пациенты должны получать ингибитор BRAF плюс комбинации анти-EGFR (включая, помимо прочего, ингибиторы MEK или ERK или химиотерапию) в течение ≥ 4 месяцев. Пациенты должны иметь полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание> 6 месяцев во время лечения на основе ингибиторов BRAF.
8. Пациенты с участием в исследовании должны иметь интервал не менее 4 месяцев с момента последнего введения ингибиторов BRAF.
9. Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель, как определено следователем.
10. Пациенты должны прогрессировать в течение или в течение 6 месяцев после последней схемы химиотерапии> пациентов, которые получали адъювантную/неоадъювантную химиотерапию и имели рецидив в течение или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной/неоадъювантной химиотерапии, разрешается подсчитать адъювантная/неоадъювантная терапия как один режим для прогрессирующего заболевания.
11. Измеримое заболевание в соответствии с RECIST V1.1.
12. Состояние производительности ECOG 0-1.

13. Адекватная функция костного мозга, характеризующаяся следующим образом на скрининге:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 х 10^9/л.
    2. Тромбоциты ≥100 x 10^9/л.
    3. Гемоглобин ≥9,0 г/дл (с переливанием крови или без него).

14. Адекватная функция печени и почек, характеризующуюся следующим образом на скрининге:

    1. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​х верхнего предела нормального (ULN) и <2 мг/дл. Примечание: общий билирубин> 1,5 x uln допускается, если прямой (сопряженный) ≤1,5 ​​x uln и косвенная (неконтролируемая) билирубин составляет ≤4,25 x uln.

       Примечание. Участники с гипербилирубинемией из-за неэпечковой причины (например, гемолиз, гематома) могут быть включены после обсуждения и согласия с Спонсорским медицинским монитором.

    2. Аланин аминотрансфераза (ALT) и/или аспартат -аминотрансфераза (AST) ≤2,5 x ULN или ≤5 x ULN в присутствии метастазов в печени.
    3. Адекватная почечная функция, определяемая предполагаемой клиренсом креатинина ≥50 мл/мин в соответствии с формулой Cockcroft Gault или 24-часовой сбором мочи для разрешения креатинина или в соответствии с местным методом институционального стандарта.
    4. Белок <2+ при анализе мочи для щупа или ≤ 1,0 г при 24-часовой сборе мочи. Все пациенты с белком ≥2+ при анализе мочи для щупа в исходном уровне должны подвергаться 24-часовой сборе мочи для белка.
    5. Адекватные электролиты, определяемые как уровень калия в сыворотке и магния в пределах институциональных нормальных пределов.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Заменяющая обработка для достижения адекватных электролитов будет разрешена.

15. Адекватная сердечная функция, характеризующаяся следующим образом на скрининге:

    • Средний трехкратный интервал QT, скорректированный для частоты сердечных сокращений с использованием значения Fridericia's Formula (QTCF) ≤480 мс.

16. Способен принимать пероральные лекарства.
17. Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин, если риск зачатия существует во время и, по крайней мере, до 2 месяцев после последнего учебного лечения.

Критерии исключения:

1. Лечение другим исследовательским препаратом или участия в другом исследовании исследований при регистрации или в течение 30 дней до зачисления.
2. Пациент не может соблюдать протокол исследования из -за психологического, социального (отсутствие социальной поддержки или социальной изоляции) или географических причин.
3. Пациент беременна или входит в грудное вскармливание или ожидает зачать или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования.
4. Известная история хронического панкреатита.
5. Опухоли с нестабильностью микросателлитов или дефицитом восстановления несоответствия, если они не получили лечение на основе ингибиторов PD1/PDL1, если не только медицинское противопоказание.
6. История хронического воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требующая медицинского вмешательства (иммуномодулирующее или иммуносупрессивное препараты или хирургическое вмешательство) ≤ за 12 месяцев до зачисления в исследование.

7. Нарушенная сердечно -сосудистая функция или клинически значимые сердечно -сосудистые заболевания, включая любые из следующих:

   1. История острого инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию, переход по шунтированию коронарной артерии [CABG], коронарная ангиопластика или стентирование) ≤ 6 месяцев до начала исследования.
   2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (то есть, степень 2 или выше), история или текущие доказательства клинически значимой сердечной аритмии и/или аномалии проводимости ≤ 6 месяцев до начала лечения, за исключением фибрилляции предсердий и параксисмальной суправентрикулярной тахикардии.
8. Нарушение печеночной функции, определяемое как детский класс B или C.
9. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активная инфекция вируса гепатита В (HBV) или активная инфекция вируса гепатита С (HCV). Пациенты, положительные для антитела на ВГС, имеют право только в том случае, если полимеразная цепная реакция является отрицательной для РНК HCV. Пациенты с прошлым воздействием HBV также имеют право на участие в исследовании, если они отрицательны для ДНК HBV.

10. Имеет сжатие спинного мозга или метастазы в клинически активной центральной нервной системе, определяемые как необработанные и симптоматические или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными средствами для контроля связанных симптомов. Субъекты с клинически неактивными метастазами мозга могут быть включены в исследование.

    Субъекты с обработанными метастазами головного мозга, которые больше не являются симптомами и которые не требуют лечения кортикостероидами или противосудорожными средствами, могут быть включены в исследование, если они восстанавливаются после острой токсического эффекта лучевой терапии. Минимум 2 недели должно было пройти между концом лучевой терапии всего мозга и регистрацией в исследовании.

11. Субъекты с лептоменингеальным канцероматозом.
12. Нарушение желудочно -кишечной (GI) функции или заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию энкорафениба (например, язвенные заболевания, неконтролируемое рвота, синдром мультибсорбции, резекция тонкого кишечника с уменьшением кишечного абсорбции).
13. Знание любого другого заболевания или лекарств, которые могут мешать учебному лечению.
14. Наличие любого противопоказания в отношении исследуемых препаратов, как указано в соответствующих SMPC.
15. Пациенты, которые достигли прогрессирования, как лучший ответ при получении ингибитора BRAF ранее.