En undersøgelse til at karakterisere encorafenib plus cetuximab som genoplivningsbehandling for BRAF V600E-mutant metastatisk kolorektal kræftpatienter efter tidligere terapi med BRAF-hæmmere-baserede kombinationer (REFISH)

Inkluderingskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret informeret samtykkeformular.
2. Alder ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet MCRC, der er metastatisk.
4. Tilstedeværelse af bekræftet BRAF V600E -mutation.
5. Berettiget til at modtage cetuximab og encorafenib pr. Lokalt godkendt etiket med hensyn til tumor Ras -status.
6. Patienter skal tidligere behandles med mindst 2 tidligere regimer for metastatisk sygdom og havde demonstreret progressiv sygdom eller intolerance over for deres sidste regime. Tidligere standard kemoterapi skal omfatte følgende midler: fluoropyrimidin i monoterapi eller i kombination med irinotecan og/eller oxaliplatin med eller uden anti-VEGF. Kombination af kemoterapi med BRAF-hæmmerholdig regime er også tilladt.
7. Patienter skal have modtaget BRAF-hæmmer plus anti-EGFR-kombinationer (inklusive men ikke begrænset til MEK- eller ERK-hæmmere eller kemoterapi) behandling i ≥ 4 måneder. Patienter skal have haft fuldstændig respons, delvis respons eller stabil sygdom> 6 måneder under den BRAF-hæmmerbaseret behandling.
8. Patienter ved tilmelding af undersøgelser bør have mindst 4 måneders interval siden den sidste administration af BRAF -hæmmere.
9. Forventet levealder> 12 uger, som bestemt af efterforskeren.
10. Patienter skal være kommet videre i eller inden for 6 måneder efter det sidste kemoterapiregime> patienter, der modtog adjuvans/neoadjuvant kemoterapi og havde gentagelse i eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​adjuvans/neoadjuvans kemoterapi har tilladelse til at tælle adjuvant/neoadjuvant -terapi som en regim for avanceret sygdom.
11. Målbar sygdom ifølge RECIST V1.1.
12. ECOG Performance Status 0-1.

13. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, der er kendetegnet ved følgende ved screening:

    1. Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥1,5 x 10^9/L.
    2. Blodplader ≥100 x 10^9/l.
    3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (med eller uden blodtransfusioner).

14. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion, der er kendetegnet ved følgende ved screening:

    1. Serum total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre grænse for normal (ULN) og <2 mg/dL. Bemærk: Total Bilirubin> 1,5 x Uln er tilladt, hvis direkte (konjugeret) ≤1,5 ​​x Uln og indirekte (ukonjugeret) bilirubin er ≤4,25 x uln.

       Bemærk: Deltagere med hyperbilirubinæmi på grund af ikke-hepatisk årsag (f.eks. Hæmolyse, hæmatom) kan tilmeldes efter diskussion og enighed med Sponsor Medical Monitor.

    2. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x Uln eller ≤5 x Uln i nærvær af levermetastaser.
    3. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret af en estimeret kreatinin-clearance ≥50 ml/min ifølge Cockcroft Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til kreatininklarering eller ifølge lokal institutionel standardmetode.
    4. Protein <2+ på måle-urinalyse eller ≤ 1,0 g i en 24-timers urinopsamling. Alle patienter med ≥2+ protein på ujævnheds-urinalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling til protein.
    5. Tilstrækkelige elektrolytter, defineret som serumkalium- og magnesiumniveauer inden for institutionelle normale grænser.

    Bemærk: Udskiftningsbehandling for at opnå tilstrækkelige elektrolytter vil være tilladt.

15. Tilstrækkelig hjertefunktion, der er kendetegnet ved følgende ved screening:

    • Gennemsnitlig triplikat QT -interval korrigeret for hjerterytme ved hjælp af Fridericias formel (QTCF) værdi ≤480 msek.

16. I stand til at tage orale medicin.
17. Meget effektiv prævention for både mandlige og kvindelige forsøgspersoner, hvis risikoen for undfangelse eksisterer under og i det mindste op til 2 måneder efter den sidste undersøgelsesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et andet undersøgelsesmedicin eller deltagelse i en anden undersøgelsesundersøgelse ved tilmelding eller inden for 30 dage før tilmeldingen.
2. Patient, der ikke er i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen på grund af psykologisk, social (mangel på social støtte eller social udstødelse) eller geografiske grunde.
3. Patienten er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller far børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen.
4. Kendt historie om kronisk pancreatitis.
5. Tumorer med mikrosatellit-ustabilitet eller misforholdsreparationsmangel, hvis de ikke har modtaget en PD1/PDL1-hæmmerbaseret behandling, medmindre medicinsk kontraindikation.
6. Historie om kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk indgriben (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) ≤ 12 måneder før tilmeldingen i undersøgelsen.

7. Nedsat hjerte -kar -funktion eller klinisk signifikante hjerte -kar -sygdomme, inklusive et hvilket som helst af følgende:

   1. Historie om akut myokardieinfarkt, akutte koronarsyndromer (inklusive ustabil angina, koronar bypass -transplantat [CABG], koronar angioplastik eller stenting) ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandlingen.
   2. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (dvs. klasse 2 eller højere), historie eller aktuelle bevis for klinisk signifikant hjertearytmi og/eller lednings abnormalitet ≤ 6 måneder før start af undersøgelsesbehandlingen undtagen atrieflimmer og paroxysmal supraventrikulær takycardi.
8. Nedsat leverfunktion, defineret som børnepugh klasse B eller C.
9. Kendt historie om human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B -virus (HBV) infektion eller aktiv hepatitis C -virus (HCV) infektion. Patienter, der er positive for HCV -antistof, er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV RNA. Patienter med tidligere eksponering for HBV er også berettigede til undersøgelsen, forudsat at de er negative for HBV -DNA.

10. Har rygmarvskomprimering eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller kræver terapi med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere tilknyttede symptomer. Personer med klinisk inaktive hjernemetastaser kan være inkluderet i undersøgelsen.

    Personer med behandlede hjernemetastaser, der ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver nogen behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan være inkluderet i undersøgelsen, hvis de er kommet sig efter den akutte toksiske virkning af strålebehandling. Mindst 2 uger skal være gået mellem slutningen af ​​hele hjernens strålebehandling og tilmeldingen i undersøgelsen.

11. Personer med leptomeningeal carcinomatosis.
12. Nedsat gastrointestinal (GI) -funktion eller sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​encorafenib (f.eks. Ulcerøs sygdomme, ukontrolleret opkast, malabsorptionssyndrom, tyndtarmresektion med nedsat tarmabsorption).
13. Kendskab til enhver anden sygdom eller medicin, der kan forstyrre undersøgelsesbehandlingen.
14. Tilstedeværelse af enhver kontraindikation med hensyn til undersøgelsesmedicin som specificeret i de tilsvarende SMPC'er.
15. Patienter, der opnåede progressionssygdom som bedste respons, mens de tidligere modtog BRAF -hæmmer.