Une étude pour caractériser l'encorafenib plus le cetuximab comme un traitement de rechallenge pour les patients atteints de cancer colorectal métastatique de BRAF V600E après un traitement antérieur avec des combinaisons basées sur les inhibiteurs BRAF (REFISH)

Critères d'inclusion:

1. Provision du formulaire de consentement éclairé et daté.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
3. MCRC confirmé histologiquement ou cytologiquement qui est métastatique.
4. Présence d'une mutation BRAF V600E confirmée.
5. Éligible pour recevoir le cétuximab et l'encorafenib par étiquette approuvée localement en ce qui concerne le statut RAS tumoral.
6. Les patients doivent être déjà traités avec au moins 2 régimes antérieurs pour les maladies métastatiques et avaient démontré une maladie ou une intolérance progressive à leur dernier régime. La chimiothérapie standard antérieure doit inclure les agents suivants: fluoropyrimidine en monothérapie ou en combinaison avec l'irinotécan et / ou l'oxaliplatine avec ou sans anti-VEGF. La combinaison de la chimiothérapie avec le régime contenant de l'inhibiteur BRAF est également autorisée.
7. Les patients doivent avoir reçu des inhibiteurs de BRAF plus des combinaisons anti-EGFR (y compris, mais sans s'y limiter, le traitement des inhibiteurs ou de la chimiothérapie de MEK ou ERK) pendant ≥ 4 mois. Les patients doivent avoir eu une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable> 6 mois pendant le traitement à base d'inhibiteur BRAF.
8. Les patients à l'inscription de l'étude devraient avoir au moins 4 mois d'intervalle depuis la dernière administration d'inhibiteurs de BRAF.
9. Espérance de vie> 12 semaines, tel que déterminé par l'enquêteur.
10. Les patients doivent avoir progressé pendant ou dans les 6 mois suivant le dernier schéma de chimiothérapie> Les patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante / néoadjuvante et ont eu une récidive pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante / néoadjuvante comme un régime pour la maladie avancée.
11. Maladie mesurable selon RECIST v1.1.
12. ECOG Performance Status 0-1.

13. Fonction adéquate de la moelle osseuse caractérisée par ce qui suit au dépistage:

    1. Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥1,5 x 10 ^ 9 / L.
    2. Plaquettes ≥ 100 x 10 ^ 9 / l.
    3. Hémoglobine ≥9,0 g / dL (avec ou sans transfusions sanguines).

14. Fonction hépatique et rénale adéquate caractérisée par les éléments suivants au dépistage:

    1. Bilirubine totale sérique ≤1,5 ​​x limite supérieure de la normale (ULN) et <2 mg / dl. Remarque: La bilirubine totale> 1,5 x uln est autorisée si une bilirubine directe (conjuguée) ≤1,5 ​​x et indirecte (non conjuguée) est ≤4,25 x uln.

       Remarque: Les participants atteints d'hyperbilirubinémie pour une cause non hépatique (par exemple, l'hémolyse, l'hématome) peuvent être inscrits après une discussion et un accord avec le sponsor Medical Monitor.

    2. L'alanine aminotransférase (ALT) et / ou l'aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5 x uln, ou ≤5 x uln en présence de métastases hépatiques.
    3. Fonction rénale adéquate définie par une autorisation de créatinine estimée ≥ 50 ml / min selon la formule Cockcroft Gault ou par collection d'urine 24 heures pour la clairance de la créatinine, ou selon la méthode standard institutionnelle locale.
    4. Protéine <2+ sur l'analyse d'urine de la jauge ou ≤ 1,0 g dans une collection d'urine de 24 heures. Tous les patients avec ≥2 + protéine sur l'analyse d'urine de la jauge au départ doivent subir une collection d'urine de 24 heures pour les protéines.
    5. Électrolytes adéquats, définis comme des taux sériques de potassium et de magnésium dans les limites normales institutionnelles.

    Remarque: un traitement de remplacement pour obtenir des électrolytes adéquats sera autorisé.

15. Fonction cardiaque adéquate caractérisée par ce qui suit lors du dépistage:

    • Intervalle QT en triple moyen corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant la valeur de la formule de Fridericia (QTCF) ≤480 msec.

16. Capable de prendre des médicaments oraux.
17. Contraception très efficace pour les sujets masculins et féminins si le risque de conception existe pendant et au moins jusqu'à 2 mois après le dernier médicament à l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Traitement avec un autre médicament recherché ou participation à une autre étude d'enquête lors de l'inscription ou dans les 30 jours précédant l'inscription.
2. Le patient incapable de se conformer au protocole d'étude en raison de raisons psychologiques, sociales (manque de soutien social ou exclusion sociale) ou géographiques.
3. Le patient est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à père des enfants dans la durée prévue de l'étude.
4. Histoire connue de pancréatite chronique.
5. Les tumeurs avec une instabilité microsatellite ou une carence en réparation de décalage s'ils n'ont pas reçu de traitement basé sur l'inhibiteur PD1 / PDL1, sauf contre-indication médicale.
6. Antécédents d'une maladie inflammatoire chronique ou d'une maladie de Crohn nécessitant une intervention médicale (médicaments immunomodulatants ou immunosuppresseurs ou chirurgie) ≤ 12 mois avant l'inscription à l'étude.

7. Fonction cardiovasculaire altérée ou maladies cardiovasculaires cliniquement importantes, y compris l'une des éléments suivants:

   1. Histoire de l'infarctus aigu du myocarde, des syndromes coronariens aigus (y compris l'angine de poitrine instable, la greffe de dérivation coronarienne [CABG], l'angioplastie coronaire ou le stenting) ≤ 6 mois avant le début du traitement de l'étude.
   2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (c.-à-d. Grade 2 ou plus), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et / ou anomalie de conduction ≤ 6 mois avant le début du traitement de l'étude, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique.
8. Fonction hépatique altérée, définie comme Child-Pugh classe B ou C.
9. Histoire connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), infection active du virus de l'hépatite B (VHB) ou infection active du virus de l'hépatite C (VHC). Les patients positifs pour l'anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Les patients présentant une exposition antérieure au VHB sont également admissibles à l'étude à condition qu'ils soient négatifs pour l'ADN du VHB.

10. A une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement inactifs peuvent être inclus dans l'étude.

    Les sujets présentant des métastases cérébrales traités qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie. Un minimum de 2 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie du cerveau entier et l'inscription à l'étude.

11. Sujets atteints de carcinomatose leptoméningée.
12. Fonction ou maladie gastro-intestinale (GI) altérée qui peut modifier significativement l'absorption de l'encorafénib (par exemple, les maladies ulcéreuses, les vomissements incontrôlés, le syndrome de la malabsorption, la résection de l'intestin grêle avec une diminution de l'absorption intestinale).
13. Connaissance de toute autre maladie ou médicament pouvant interférer avec le traitement de l'étude.
14. Présence de toute contre-indication en ce qui concerne les médicaments d'étude comme spécifié dans les SMPC correspondants.
15. Les patients qui ont atteint la maladie de progression sont comme meilleures réponses tout en recevant auparavant un inhibiteur de BRAF.