PARODONTAALIHOIDON VAIKUTUS ALZHEIMERIN TAUTIIN LIITTYVIIN TULOKSIIN (PETAL)

Periodontaalihoidon vaikutus Alzheimerin taudin etenemiseen (PETAL-tutkimus)

**Tutkimuksen yleiskuvaus** Tämä satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus pyrkii selvittämään kattavan periodontaalihoidon vaikutusta kognitiivisiin, toiminnallisiin, biomarkkeri- ja neurotulehdustuloksiin lievästä keskivaikeaan Alzheimerin tautiin (AD) sairastavilla potilailla, joilla on edistynyt parodontiitti. Tutkimus arvioi, voiko suun ja systeemisen tulehduksen vähentäminen periodontaalihoidon avulla vaikuttaa Alzheimerin taudin etenemiseen. Tutkimus suoritetaan Belgian Liègen yliopistollisessa sairaalassa neurologian ja periodontologian osastojen yhteistyönä. Hankkeen nimi on PETAL (Periodontal Treatment in Alzheimer's Disease) ja se rekrytoi seitsemänkymmentä osallistujaa 24 kuukauden seuranta-ajalle.

**Tausta ja perustelut** Alzheimerin tauti on krooninen hermoston rappeumasairaus, jolle on ominaista asteittainen kognitiivisen ja muistitoiminnan heikkeneminen, mikä johtaa lopulta toiminnalliseen heikentymiseen ja itsenäisyyden menettämiseen. Sairaus liittyy amyloidi-beeta-plakkien ja neurofibillaaristen solujen tangojen kertymiseen, synaptiseen toimintahäiriöön ja neurotulehdukseen. Parodontiitti, krooninen tulehduksellinen sairaus, joka vaikuttaa hampaiden tukikudoksiin, on erittäin yleinen tila, joka aiheuttaa paikallista ja systeemistä tulehdusta periodontaalisien patogeenien ja niiden aineenvaihduntatuotteiden leviämisen verenkiertoon. Yhä enemmän näyttöä tukee kaksisuuntaista suhdetta kroonisen parodontiitin ja systeemisten sairauksien, kuten diabeteksen, sydän- ja verisuonitaudin sekä hermoston rappeumasairauksien, kuten Alzheimerin taudin, välillä. Periodontaalisesta infektioista peräisin olevat tulehdusvälittäjäaineet voivat edesauttaa neurotulehdusprosesseja, jotka pahentavat hermovaurioita ja kognitiivista laskua.

Ehdotettu biologinen mekanismi, joka yhdistää parodontiitin ja Alzheimerin taudin, sisältää periodontaalibakteerien ja niiden myrkkyjen pääsyn systeemiseen verenkiertoon, mikä laukaisee immuunivasteita, jotka nostavat tulehdusvälittäjäaineiden, kuten IL-1β, IL-6, TNF-α ja CRP, tasoja. Nämä välittäjäaineet voivat ylittää veri-aivo-esteen, edistämällä mikrogliasolujen aktivaatiota ja neurotulehdusta. Patogeenejä, kuten *Porphyromonas gingivalis* ja niiden virulenssitekijöitä (gingipaiinit), on havaittu aivokudoksessa, mikä tukee mekanistista yhteyttä. Esikliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että periodontaalinen infektio voi lisätä amyloidi-beetan tuotantoa, aktivoida komplementtikaskaadia ja edistää hermoston rappeutumista. Siksi periodontaalihoidolla, joka tähtää bakteerikuorman ja systeemisen tulehduksen vähentämiseen, voitaisiin mahdollisesti lievittää Alzheimerin tautiin liittyvää patologiaa.

**Tavoitteet** Ensisijainen tavoite on määrittää, parantaako alkuvaiheen ei-kirurginen periodontaalihoito yhdistettynä intensiiviseen periodontaalisenteukseen kognitiivista suorituskykyä ja neurotulehdusbiomarkkereita Alzheimerin tautia ja edistynyttä parodontiittia sairastavilla potilailla. Toissijainen tavoite on arvioida, parantaako lisäperiodontaalinen kirurginen hoito, jota seuraa intensiivinen periodontaalisenteukseen, kognitiivisia ja biologisia tuloksia 24 kuukauden aikana.

**Tutkimussuunnittelu** Tämä on yksikeskuksinen, satunnaistettu, kontrolloitu, rinnakkaisryhmäkliininen tutkimus, johon osallistuu seitsemänkymmentä potilasta, joilla on diagnosoitu lievästä keskivaikeaan Alzheimerin tauti ja vaiheen 3 tai 4 parodontiitti. Osallistujat satunnaistetaan joko välittömän hoidon ryhmään (testi) tai viivästetyn hoidon ryhmään (kontrolli). Kontrolliryhmä aloittaa periodontaalihoidon kuusi kuukautta testiryhmää myöhemmin. Kaikki potilaat käyvät läpi kattavan periodontaali- ja kognitiivisen arvioinnin, biomarkkerianalyysit ja neurokuvantamisen useissa aikapisteissä 24 kuukauden tutkimusjakson aikana.

Alkumittauksessa molemmat ryhmät käyvät läpi kliinisen, kognitiivisen ja biologisen arvioinnin. Testiryhmä saa välittömän periodontaalihoidon, joka koostuu vaiheista 1 ja 2 (käyttäytymismuutos, yli- ja iennalan instrumentointi sekä toivottomien hampaiden poisto), jota seuraa intensiivinen periodontaalisenteukseen kolmen kuukauden välein. Kontrolliryhmä saa saman hoidon kuusi kuukautta myöhemmin, säännöllisellä tukihoidolla kahdestoista kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana. Kahdentoista kuukauden jälkeen molemmat ryhmät saavat lisäperiodontaalista kirurgista hoitoa (vaihe 3) ja jatkavat intensiivistä periodontaalisenteukseen (vaihe 4) kolmen kuukauden välein tutkimuksen loppuun saakka.

**Otoskoko ja tilastolliset näkökohdat** Otoskokolaskelmat perustuivat 0,9 z-pistemäärän eron havaitsemiseen Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC) -testissä, olettaen 1,0 keskihajonnan, 90 % testitehon ja 2,5 % merkitsevyystason useiden hypoteesien testaamisen huomioon ottamiseksi. 10 %:n keskeyttämisprosentin huomioon ottaen rekrytoidaan yhteensä 70 osallistujaa (35 per ryhmä). Tietoja analysoidaan käyttämällä sekavaikutusmalleja toistetuille mittauksille, vertaillen kognitiivisten, toiminnallisten, periodontaali- ja biomarkkeritulosten muutoksia ryhmien välillä eri aikapisteissä.

**Interventiot

Periodontaalihoito noudattaa standardoitua nelivaiheista lähestymistapaa:

Vaihe 1: Käyttäytymismuutos, ylientalon plakin hallinta ja riskitekijöiden hallinta.

Vaihe 2: Ei-kirurginen yli- ja iennalan instrumentointi käyttäen ultraäänipiezolaitteita, paikallisella desinfioinnilla vetyperoksidilla ja povidoni-jodilla.

Vaihe 3: Periodontaalinen kirurginen hoito (indikaation ollessa) jäännöstaskujen hoitamiseksi ja optimaalisen kudosterveyden saavuttamiseksi.

Vaihe 4: Periodontaalisenteukseen (SPC) kolmen kuukauden välein, mukaan lukien ammattimainen puhdistus ja suuhygieniaohjeiden vahvistaminen.

Kaikki hoidot suoritetaan kalibroitujen periodontologien toimesta käyttäen standardoituja protokollia. Potilaat saavat yksilöllisiä suuhygieniaohjeita ja määrätyt sähköhammasharjat ja hampaidenväliharjat. Tavoitteena on vähentää periodontaalisia taskusyvyyksiä, löydessä tapahtuvaa verenvuotoa ja plakkikertymää, mikä vähentää systeemistä tulehdusta.

**Tulosmittarit

Ensisijainen tulosmittari:

- Kognitiivinen tila arvioitu Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC) -testillä, joka yhdistää muisti-, toiminnotason ja globaalin kognitiivisen toiminnan pisteet.

Toissijaiset tulosmittarit:

• Toimintakyky mitattuna Disability Assessment for Dementia (DAD-6) -testillä.
• Sairauden taakka päivittäisissä toimissa potilaalle ja hoitajalle.
• Periodontaalisen terveyden indeksit, mukaan lukien taskusyvyys, kliininen kiinnittymistaso, löydessä tapahtuva verenvuoto, hampaiden haarautumisen osallistuminen ja plakkipisteet.
• Biomarkkerit: Amyloidi-beeta (Aβ40, Aβ42), fosforyloitu tau-proteiini ja tulehdusvälittäjäaineet veressä ja syljessä.
• Neurokuvantamistulokset: aivojen harmaan aineen tilavuus ja hippokampuksen alakenttäkartoitus käyttäen MRI:ta.

**Kelpoisuuskriteerit

Sisällyttämiskriteerit:

• Kliininen diagnoosi todennäköisestä Alzheimerin taudista (NIA-AA-kriteerit).
• Lievä keskivaikea kognitiivinen heikentyminen (MMSE >15).
• Vaiheen 3 tai 4 parodontiitti vähintään 10 jäljellä olevalla hampaalla.
• Ei vasta-aiheita MRI:lle.
• Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus potilaalta tai lailliselta edustajalta.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen viimeisen 30 päivän aikana.
• Antibioottien käyttö viimeisen kolmen kuukauden aikana.
• Immuunitoiminnan heikentävä hoito tai kemoterapia.
• Vasta-aiheet MRI:lle tai kykenemättömyys kuvantamiseen.

**Tietojen keruu ja analyysi** Kognitiiviset ja toiminnalliset tiedot saadaan standardoiduilla neuropsykologisilla arvioinneilla. PACC arvioi globaalia kognitiivista suorituskykyä käyttäen z-pisteitä, jotka perustuvat muistin palautukseen, numerosymbolin substituutioon, kategoriajoukkueeseen ja MMSE-tuloksiin. Toiminnallista itsenäisyyttä mitataan DAD-6:lla, ja hoitajan taakkaa pisteytetään 0-3. Periodontaaliset tiedot sisältävät taskusyvyyden, kiinnittymistason menetyksen, plakkiiindeksin, löydessä tapahtuvan verenvuodon ja hampaiden haarautumisen osallistumisen. Veren ja syljen näytteet kerätään biomarkkerien määritystä varten ja säilytetään -80°C:ssa. Neurokuvantamisen avulla arvioidaan aivojen atrofiaa ja harmaan aineen tilavuutta käyttäen 3T MRI:ta, analysoituna SPM12 Longitudinal Toolboxilla.

Biologiset analyysit sisältävät ELISA-määritykset amyloidi-beeta-peptideille ja fosforyloidulle taulle, sekä monipuoliset immunoassayt tulehdusvälittäjäaineille (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CRP). Mikrobiologinen analyysi sisältää 16S rDNA-sekvensoinnin iennalan mikrobiston koostumuksen arvioimiseksi, käsiteltynä DADA2- ja LEfSe-putkistoilla tunnistaakseen systeemiseen tulehdukseen ja kognitiiviseen laskuun liittyviä taksonomia.

**Tutkimuksen merkitys** Tämä tutkimus on yksi ensimmäisistä satunnaistetuista kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista, jotka arvioivat suoraan periodontaalihoidon kausaalivaikutusta Alzheimerin taudin etenemiseen. Se yhdistää kehittyneet kognitiiviset testit, biomarkkeriprofiloinnin ja neurokuvantamisen tutkiakseen, kuinka suun tulehdus vaikuttaa hermoston rappeutumiseen. Tunnistamalla, voiko parodontiitin hallitseminen vähentää systeemistä tulehdusta ja hidastaa kognitiivista laskua, tämä tutkimus voi avata uusia ehkäiseviä ja terapeuttisia polkuja, jotka yhdistävät suun ja aivojen terveyden.

**Eettiset ja sääntelyyn liittyvät näkökohdat** Tutkimus on hyväksytty Liègen yliopistollisen sairaalan ihmistutkimusten eettisellä toimikunnalla. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus saadaan kaikilta osallistujilta tai heidän laillisilta edustajiltaan. Kaikki tiedot anonymisoidaan ja käsitellään yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR) mukaisesti. Tutkimus rekisteröidään ClinicalTrials.gov-palveluun ennen osallistujien rekrytointia.

**Päätelmä** PETAL-tutkimus tarjoaa kriittisiä oivalluksia kroonisen periodontaalin tulehduksen ja Alzheimerin taudin patologian väliseen suhteeseen. Jos periodontaalihoito osoittaa hyödyllisen vaikutuksen kognitiivisiin tai biologisiin tuloksiin, se tukisi uutta, ei-farmakologista ja helposti saatavilla olevaa interventiota elämänlaadun parantamiseksi ja hermoston rappeumasairauksien etenemisen hidastamiseksi.